SM recidivante-remittente, per studio di registro svedese rituximab Ŕ il farmaco migliore in prima linea

L'uso off-label di rituximab ha mostrato tassi di sopravvivenza farmacologica superiori e una migliore efficacia clinica come trattamento di prima linea nella sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) rispetto ad altre terapie comuni. ╚ quanto emerge dal pi¨ recente di una serie di studi basati sul registro svedese, pubblicato su "JAMA Neurology".

L’uso off-label di rituximab ha mostrato tassi di sopravvivenza farmacologica superiori e una migliore efficacia clinica come trattamento di prima linea nella sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) rispetto ad altre terapie comuni. È quanto emerge dal più recente di una serie di studi basati sul registro svedese, pubblicato su “JAMA Neurology”.

Un numero significativamente maggiore di pazienti con RRMS di nuova diagnosi sono rimasti in trattamento con rituximab ogni anno rispetto a interferone iniettabile o glatiramer acetato, dimetilfumarato, fingolimod o natalizumab, scrivono gli autori coordinati da Fredrik Piehl, dell'Istituto Karolinska di Stoccolma.

Maggiore sopravvivenza e migliore efficacia rispetto ad agenti iniettabili e orali
Rituximab ha mostrato significativamente meno recidive cliniche e meno attività neuroradiologica rispetto ai farmaci iniettabili o al dimetilfumarato e con una significatività borderline rispetto a fingolimod e natalizumab.

Non solo: in una contea svedese dove rituximab è stato il principale trattamento iniziale per la RRMS, i pazienti hanno dimostrato risultati migliori rispetto a quelli che vivevano dove venivano usati prevalentemente altri trattamenti modificanti la malattia (DMT) di prima linea, hanno osservato i ricercatori.

«Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono che rituximab si comporta meglio di altri DMT comunemente usati nei pazienti con RRMS di nuova diagnosi» scrivono gli autori. Rituximab, che è usato off-label per la sclerosi multipla negli Stati Uniti e in altri Paesi, è simile a ocrelizumab, di recente approvazione da parte di FDA ed EMA anche per le forme primariamente progressive; entrambi sono mirati alle cellule B CD20+ invece che alle cellule T.

Questo documento di impiego nel ‘mondo reale’ rappresenta in qualche modo un esperimento unico di storia naturale in quanto ci sono significative differenze regionali nell'uso di rituximab e di altri farmaci in pazienti simili in tutta la Svezia.

Lo studio supporta ulteriormente il concetto che le molecole anti-CD20 non sono solo più efficaci di quelle che molti considerano terapie di prima linea, ma, come osservato negli studi clinici, hanno un profilo di eventi avversi e di tollerabilità che è uguale se non migliore delle stesse terapie di prima linea.

Coinvolti per tre anni pazienti con nuova diagnosi di due contee
Lo studio ha coinvolto 494 individui delle contee di Stoccolma e Vasterbotten che hanno ricevuto una diagnosi di RRMS dal 1° gennaio 2012 al 31 ottobre 2015. I pazienti sono stati tenuti sotto osservazione fino al 30 aprile 2016.

L'outcome primario era l’interruzione della terapia per qualsiasi motivo, inclusa la conversione a SM secondaria progressiva e la gravidanza. Outcome secondari erano recidive, la presenza di lesioni gadolinio (Gd+)-captanti alle scansioni di risonanza magnetica (RM), eventi avversi e motivazioni per cui i pazienti hanno interrotto il trattamento.

L'età media dei pazienti era di circa 34 anni e il 32% erano uomini. Del campione totale, il 43,5% ha ricevuto un DMT iniettabile (interferone o glatiramer acetato), il 24,3% rituximab, il 17,4% dimetilfumarato, il 10,1% natalizumab, il 3,4% fingolimod e l'1,2% un altro trattamento iniziale. Le preferenze regionali erano chiare: 42 pazienti su 52 (81%) a Vasterbotten hanno ricevuto rituximab rispetto a 78 su 442 (18%) a Stoccolma.

Proposta di modificare l’ordine dei farmaci nel trattamento
Globalmente, il tasso annuo di interruzione del farmaco è risultato significativamente migliore per rituximab (0,03) rispetto ai trattamenti iniettabili (0,53), dimetilfumarato (0,32), fingolimod (0,38) e natalizumab (0,29).

Rispetto a rituximab, i rapporti di rischio aggiustati per interruzione del trattamento sono stati 11,4 (95% 4,7-27,4) per DMT iniettabili, 15,1 (IC 95% 3,9-58,0) per dimetilfumarato, 5,9 (IC 95% 1,5-23,4) per fingolimod e 11,3 (95% CI 3.2-39.4) per natalizumab.

La gravidanza (3,3%) è stata la ragione più comune per cui i pazienti hanno interrotto rituximab. Un aggravamento di malattia gli eventi avversi sono stati i motivi più frequenti per cui i pazienti hanno interrotto altre terapie: rispettivamente 38,1% e 27,9% per DMT iniettabili, 16,3% e 14,0% per dimetilfumarato e 23,5% e17,6% per fingolimod.

I pazienti trattati con rituximab hanno dimostrato un minor numero di recidive cliniche e meno attività neuroradiologica rispetto ai pazienti che hanno ricevuto DMT iniettabili o dimetilfumarato. Anche rituximab ha mostrato tassi di recidiva numericamente inferiori e minori lesioni Gd+ rispetto a fingolimod e natalizumab, ma tali risultati non hanno raggiunto la significatività statistica.

«In unione con i dati di questo e di altri gruppi di ricerca, ciò è un argomento convincente che i DMT anti-CD20 dovrebbero essere fortemente considerati come non solo appropriati per i soggetti con malattia più grave o che switchano da altre terapie altamente efficaci, ma dovrebbero anche essere considerati - anzi, suggeriti - come prima linea per il paziente con SM di nuova diagnosi» sostengono gli autori.

La maggior parte degli argomenti per iniziare con DMT meno efficaci si concentra sulla sicurezza e sul prezzo, fanno notare Piehl e colleghi. Agenti più recenti e più efficaci sono stati associati a rischi come la leucoencefalopatia multifocale progressiva e spesso hanno un prezzo molto più alto.

I principali limiti della ricerca
«È indiscusso che il registro di sicurezza dei DMT iniettabili di prima scelta in uso da oltre due decenni è superiore a quello dei DMT più recenti, che è di grande importanza in particolare per la valutazione rischio-beneficio del trattamento a lungo termine in pazienti con malattia da lieve a moderata» ammettono. Anche lo status off-label di rituximab rimane un ostacolo, sottoponendolo a diverse normative assicurative.

«Questo studio è limitato dal suo disegno non randomizzato e dalle piccole dimensioni del campione per alcuni gruppi di trattamento» avvisano gli autori. «Sebbene i dati supportino il fatto che i pazienti abbiano cambiato farmaco per motivi di efficacia, ci possono essere altre ragioni, incluse le differenze geografiche nella registrazione degli eventi avversi».

Anche le linee guida sul follow-up differiscono tra i farmaci, osservano i ricercatori. Fino al 2014 sono state raccomandate due visite annuali per rituximab, natalizumab e fingolimod e una visita annuale è stata raccomandata per i DMT iniettabili. Ciò potrebbe aver influito sul modo in cui sono stati registrati gli eventi avversi. Dal 2015, le linee guida di follow-up sono state rese identiche.

Il limitato periodo di studio ha ridotto la capacità di analizzare gli outcomes di disabilità a lungo termine, hanno aggiunto gli autori. La mancanza di dati volumetrici di RM ha inoltre impedito di rilevare le differenze nei tassi di atrofia.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Granqvist M, Boremalm M, Poorghobad A, et al. Comparative effectiveness of rituximab and other initial treatment choices for multiple sclerosis. JAMA Neurol, 2018 Mar 1;75(3):320-327. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.4011.
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