SM secondariamente progressiva, benefici da simvastatina indipendenti dalla riduzione dell'LDL-C

La simvastatina, farmaco ampiamente prescritto per ridurre i livelli sierici di colesterolo-LDL, pu˛ essere d'aiuto ai pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SPMS) per ragioni che potrebbero non essere correlate agli effetti ipocolesterolemizzanti. Lo ha rilevato uno studio pubblicato online su "PnAS".

La simvastatina, farmaco ampiamente prescritto per ridurre i livelli sierici di colesterolo-LDL, può essere d’aiuto ai pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SPMS) per ragioni che potrebbero non essere correlate agli effetti ipocolesterolemizzanti. Lo ha rilevato uno studio pubblicato online su “PnAS”.

«Sebbene questo studio non possa fornire una risposta definitiva su quale sia esattamente la ragione del successo delle statine nella SM progressiva, indirizza i futuri ricercatori verso determinati percorsi» osservano gli autori, guidati da Arman Eshaghi (UCL Queen Square Institute of Neurology, Londra).

Primi indizi da una ricerca precedente
I ricercatori hanno utilizzato i dati dello studio di Fase 2 “MS-STAT” Phase 2 condotto dall’UCL (University College London), che ha visto 140 persone con SPMS assumere una dose elevata di simvastatina (80 mg al giorno) o un placebo per due anni. I partecipanti avevano un'età compresa tra i 18 e i 65 anni e presentavano punteggi EDSS (Expanded Disability Status Scale) compresi tra 4 e 6,5.

Durante lo studio, il volume del cervello è stato valutato utilizzando le scansioni cerebrali MRI, i livelli di disabilità sono stati valutati usando l'EDSS e sono stati misurati i livelli di colesterolo sierici, inoltre i partecipanti hanno completato diversi questionari che hanno esaminato l'impatto della SM sulla loro vita quotidiana.

Nel gruppo che assumeva la simvastatina, la perdita di volume del cervello era del 43% inferiore rispetto al gruppo placebo. Sono stati riscontrati effetti minori ma ancora significativi su due delle misure di invalidità, c'è stato un cambiamento più lento nell'EDSS (livelli di disabilità) e punteggi migliori sul questionario che misura l'impatto della SM sulla vita quotidiana.

Mentre questo studio ha mostrato che la simvastatina ha avuto un effetto positivo ritardando l’aggravamento della disabilità e rallentando l'atrofia cerebrale (shrinkage) delle persone con SPMS, non era del tutto certo quale fosse la causa di tale beneficio.

Utilizzati due modelli computazionali causali nell’analisi attuale
In questo studio, pubblicato su “PnAS”, i ricercatori hanno rianalizzato i dati dello studio MS-STAT e hanno modellato associazioni causali ipotetiche secondo le quali la simvastatina porta a cambiamenti nell'atrofia cerebrale e nelle misure di esito cliniche e cognitivi, direttamente o indirettamente tramite i cambiamenti nel livello di colesterolo periferico di un paziente.

Lo studio ha verificato l'ipotesi che la riduzione dei livelli di colesterolo fosse la causa dell'impatto positivo che simvastatina aveva sull'atrofia cerebrale e sulla disabilità, contro l'ipotesi alternativa che gli effetti della simvastatina fossero indipendenti dal livello di colesterolo periferico.

Sono stati sviluppati due modelli computazionali. Il primo era un modello mediato dal colesterolo, in cui gli effetti della simvastatina sulle misure cliniche (sia fisiche che cognitive) e sull'atrofia cerebrale erano determinati dai cambiamenti nel colesterolo.

Il secondo era un modello indipendente dal colesterolo, in cui la simvastatina ha un effetto diretto sulle misure di outcome clinico e MRI, indipendentemente dal suo effetto sui livelli di colesterolo nel siero. I risultati hanno mostrato che l'effetto di simvastatina sugli esiti clinici e l'atrofia cerebrale erano largamente indipendenti dal colesterolo.

«Le statine sono presenti in natura, prodotte da alcuni funghi, il che significa che, a differenza della maggior parte dei farmaci progettati per obiettivi specifici, hanno (ancora dopo due decenni di utilizzo nelle malattie cardiache) diversi effetti sconosciuti, ed è per questo che questo studio è così importante» affermano Eshaghi e colleghi.

«Questo studio ci dice che le statine aiutano i pazienti con SM per ragioni diverse da come aiutano le persone ad abbassare il loro colesterolo» proseguono. «Per esempio, le statine possono modulare altri elementi che sono prodotti nelle vie metaboliche prima del colesterolo, ma hanno effetti indiretti sul sistema immunitario».

Le statine hanno infatti dimostrato di avere un effetto sul sistema nervoso nella protezione dei nervi e possono anche agire come un trattamento antinfiammatorio.

In corso un trial di fase 3
A settembre dello scorso anno è stato lanciato il più grande trial sulla SPMS nel Regno Unito, guidato da Jeremy Chataway (UCL Queen Square Institute of Neurology e National Hospital for Neurology and Neurosurgery). Con circa 30 siti nel Regno Unito e in Irlanda, lo studio MS-STAT2 coinvolge 1.180 persone con SPMS. Oltre 400 partecipanti sono attualmente in arruolati.

Co-finanziato dalla MS Society, MS-STAT2 è il trial finale del trattamento farmacologico con simvastatina della SPMS. Questo studio di Fase 3 confermerà se la simvastatina potrebbe diventare tra i primi farmaci per rallentare o arrestare la progressione della disabilità per questa forma della condizione, offrendo nuove speranze a migliaia di persone.

A.Z.

Eshaghi A, Kievit RA, Prados F, et al. Applying causal models to explore the mechanism of action of simvastatin in progressive multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 May 9. doi: 10.1073/pnas.1818978116. [Epub ahead of print]
leggi