SM secondariamente progressiva, conferme in Fase III per siponimod. Studio su The Lancet

Ridotto di un quarto il rischio di progressione della disabilitÓ confermata a tre mesi (endpoint primario) e sei mesi rispetto al placebo. Esiti favorevoli in altri rilevanti parametri di misurazione dell'attivitÓ di malattia della SM. Sono solo alcuni dei risultati dello studio di fase III EXPAND ottenuti con siponimod in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) e pubblicati su The Lancet.

Ridotto di un quarto il rischio di progressione della disabilità confermata a tre mesi (endpoint primario) e sei mesi rispetto al placebo. Esiti favorevoli in altri rilevanti parametri di misurazione dell’attività di malattia della SM.  Sono solo alcuni dei risultati dello studio di fase III EXPAND ottenuti con siponimod in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) e pubblicati su The Lancet.

Sulla base di questi dati, Novartis prevede di presentare negli USA la domanda di registrazione per siponimod nella SMSP all’inizio del 2018,. Novartis prevede di inoltrare la domanda in Europa nel terzo trimestre del 2018.

Se approvato, siponimod sarebbe la prima terapia modificante la malattia a ritardare la progressione della disabilità nei tipici pazienti con SMSP, tra cui molti che avevano raggiunto uno stadio non recidivante e un elevato livello di disabilità.

Dopo una fase iniziale di SM recidivante-remittente (SMRR), circa il 25% dei pazienti passa alla SMSP, il tipo di SM diagnosticato con maggiore frequenza. La SMSP è una forma di sclerosi multipla che determina una disabilità progressiva e irreversibile, in gran parte indipendente dalle recidive. Esiste un forte bisogno medico insoddisfatto di nuovi trattamenti sicuri ed efficaci per i pazienti con SMSP.

“L’odierna pubblicazione dei risultati completi di EXPAND dimostra che siponimod è in grado di ritardare la progressione della disabilità nei tipici pazienti con SMSP consolidata, un’area nella quale altri approcci sperimentati finora non hanno avuto successo”, ha affermato il professor Ludwig Kappos, University Hospital Basel e principale sperimentatore dello studio EXPAND. “Questi dati sono ancora più rilevanti se si considera che la maggior parte dei pazienti, all’inizio del trattamento nell’ambito dello studio EXPAND, presentava una disabilità in stato avanzato, a conferma della natura debilitante e limitante della SMSP”.

La possibilità di controllare e intervenire sulla progressione di malattia è un fattore rilevante in questa tipologia di pazienti. “Con lo studio Expand è stato raggiunto un traguardo importante nella terapia della sclerosi multipla: la possibilità di influenzare positivamente l’evoluzione della malattia anche quando il paziente entra nella fase progressiva di malattia”, ha affermato il professor Giancarlo Comi, Direttore del Dipartimento Neurologico e dell’Istituto di Neurologia Sperimentale (INSPE) presso l’Istituto Scientifico San Raffaele, Università Vita e Salute di Milano e Presidente European Charcot Foundation. “Ciò è stato possibile perché siponimod è un farmaco che a una potente azione antinfiammatoria periferica unisce anche un’azione a livello del sistema nervoso centrale”.

Dati positivi per le persone con sclerosi multipla, come afferma il prof. Mario Alberto Battaglia, Presidente Fondazione Italiana Sclerosi Multipla Onlus “Il progresso delle conoscenze e i successivi approcci terapeutici sono stati in questi anni - e saranno nell’immediato futuro - fondamentali per dare una risposta concreta a tutte le Persone con Sclerosi Multipla e, in particolare, per le forme progressive, secondarie e primarie che hanno avuto fino ad oggi un numero più limitato di proposte terapeutiche. L’obiettivo non è soltanto ridurre gli attacchi ma, soprattutto, rallentare la progressione e la formazione del danno al tessuto nervoso. La pubblicazione su Lancet della sperimentazione di fase III con il siponimod ci fornisce tutti gli elementi di dettaglio e di giudizio sulla ricerca, che fanno seguito all’anticipazione dei risultati ai congressi scientifici. Aumenterà, a breve, il numero delle nostre opportunità terapeutiche per le forme secondarie e progressive e auspichiamo un iter accelerato di valutazione da parte degli Enti valutatori, nell’interesse delle Persone con Sclerosi Multipla”.
Siponimod è un modulatore selettivo orale dei sottotipi uno e cinque del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P1 e S1P5).

I dati completi di EXPAND dimostrano che siponimod ha ridotto il rischio di progressione della disabilità confermata a tre mesi di una percentuale statisticamente significativa del 21% (p = 0,013; endpoint primario) rispetto al placebo; l’efficacia è stata uniforme in diversi sottogruppi predefiniti.

Altri dati relativi a endpoint clinicamente rilevanti dimostrano che siponimod, rispetto al placebo:
•    ha ridotto il rischio di progressione della disabilità confermata a 6 mesi del 26% (p = 0,0058);
•    ha rallentato il tasso di perdita di volume cerebrale del 23% (differenza relativa, media tra 12 e 24 mesi, p = 0,0002);
•    ha limitato l’aumento del volume delle lesioni T2 di circa l’80% (media su 12 e 24 mesi, p <0,0001);
•    ha ridotto il tasso di recidiva annualizzato (ARR, annualized relapse rate) del 55% (p <0,0001);
•    non ha mostrato differenze significative nel test Timed 25-Foot Walk e nella MS Walking Scale;
•    ha avuto un profilo di sicurezza paragonabile ad altri farmaci della stessa classe.

Lo studio EXPAND
EXPAND è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che confronta l’efficacia e la sicurezza di siponimod rispetto al placebo in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP). È il più vasto studio randomizzato e controllato mai condotto finora nella SMSP e ha incluso 1651 persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva provenienti da 31 Paesi.

Al momento dell’arruolamento nello studio EXPAND, i soggetti avevano un’età media di 48 anni e avevano convissuto con la SM per circa 17 anni. I pazienti avevano ricevuto una diagnosi di SMSP e avevano anche dimostrato una progressione della disabilità nei due anni precedenti lo studio. Avevano inoltre un punteggio della Expanded Disability Status Scale (EDSS) tra 3,0 e 6,5 (compreso), con un punteggio medio di 6,0, corrispondente alla necessità di utilizzo di un sussidio per camminare (per esempio un bastone o una stampella).

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere rispettivamente siponimod 2 mg una volta al giorno o placebo, secondo un rapporto 2:1. I pazienti hanno continuato il trattamento con siponimod nella parte di estensione a lungo termine in aperto dello studio.
Siponimod
Siponimod è un modulatore selettivo sperimentale di specifici sottotipi del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P). Siponimod si lega al sub-recettore S1P1 sui linfociti, cosa che impedisce loro di penetrare nel sistema nervoso centrale (SNC) dei pazienti con sclerosi multipla (SM). Questo determina gli effetti anti-infiammatori di siponimod.

Siponimod entra anche nel SNC dove si lega al sub-recettore S1P5 su cellule specifiche (oligodendrociti e astrociti). Legandosi a questi recettori specifici, siponimod ha il potenziale di modulare l’attività delle cellule dannose e di contribuire a ridurre la perdita di funzionalità neurologica associata alla SMSP. La specificità dei recettori e le proprietà farmacocinetiche di siponimod (per esempio l’eliminazione più rapida rispetto ai modulatori di S1P di prima generazione) facilitano l’avvio del trattamento, migliorando al contempo il suo profilo di sicurezza e la sua praticità di utilizzo.