Quando si discute del profilo globale rischio/beneficio di natalizumab (NTZ) con un paziente affetto da sclerosi multipla (SM), quest’ultimo dovrebbe essere avvertito che, in caso di discontinuazione del trattamento, il rischio di peggioramento della disabilità è di un terzo e aumenta fino al 50% se il punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) all’inizio del trattamento con NTZ era al di sopra di 3,0. Sono le conclusioni di uno studio italiano pubblicato online sul Multiple Sclerosis Journal.

«NTZ, anticorpo monoclonale umanizzato anti-integrina alfa4 approvato per SM recidivante remittente (RR SM) ha dimostrato in studi pivotali e post-marketing la sua efficacia, elevata e a lungo termine, e la sua buona tollerabilità complessiva, fatta eccezione per il noto rischio di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) dovuta all’infezione opportunistica da virus John Cunningham (JCV)» ricordano i ricercatori, coordinati da Luca Prosperini, del Dipartimento di Neurologia e Psichiatria dell’Università La Sapienza di Roma.

«Diversi studi hanno fornito prove su come stratificare tale rischio identificando una pregressa immunosoppressione e la sieropositività al JVC come principali fattori di rischio, oltre all’esposizione a NTZ (specialmente se superiore a 24 mesi)» proseguono gli autori. «Come risultato, la maggioranza dei pazienti in trattamento con NTZ che hanno un alto rischio di PML per sieroconversione a JCV (circa 3-5% all’anno) o per esposizione complessiva a NTZ sono avvisati di smettere il trattamento».

«Sebbene non vi siano dati basati su prove basate sull’evidenza o linee guida ufficiali sulla gestione dei pazienti ad alto rischio di PML, la discontinuazione del trattamento di NTZ è la strategia più comunemente adottata» aggiungono. «Questa strategia si ritiene efficace nel prevenire la PML. In ogni caso vi è un ampio numero di prove riguardo al fatto che la sospensione di NTZ sia associata con riattivazioni della SM spesso severe. Inoltre lo switch da una trattamento all’altro o la terapia ponte con steroidi ugualmente non prevengono il ritorno dei livelli dei tassi di recidiva pretrattamento e l’accumulo di disabilità».

Partendo da questo sfondo, Prosperini e colleghi hanno inteso definire meglio i rischi correlati alla SM dopo sospensione di NTZ, focalizzandosi su outcome importanti come il raggiungimento di ben stabiliti milestones di disabilità corrispondenti ai punteggi EDSS 4,0 e 6,0.

Da 7 centri terziari dedicati alla SM sono stati raccolti i dati relativi a 415 pazienti seguiti per 6 anni dopo l’avvio di un trattamento con NTZ. Il rischio di peggioramento della disabilità (per esempio punteggi EDSS di 4,0 o 6,0) e la probabilità di andare incontro a una riduzione della disabilità di uno o più punti EDSS sono stati calcolati mediante analisi corrette per punteggio di propensione sia in pazienti che avevano cessato il trattamento sia nei soggetti ancora in terapia al termine del follow-up.

Un totale di 318 pazienti che aveva ricevuto un trattamento standard con NTZ senza manifestare evidenze di peggioramento della disabilità nei primi 2 anni sono stati inclusi nell’analisi dei 6 anni di follow-up, con 196 (61,6%) ancora in trattamento e 122 (38,4%) che lo hanno interrotto dopo un tempo mediano di 3,5 anni. I pazienti nel gruppo “discontinuazione” hanno avuto un rischio di peggioramento della disabilità più che raddoppiato (p=0,007) e una riduzione del 68% della probabilità di esperire una diminuzione della disabilità (p=0,009) rispetto al gruppo “continuazione”.
«Discutere con il paziente se sospendere un trattamento efficace e affrontare un rischio potenzialmente letale come la PML rappresentano momenti cruciali nella gestione terapeutica della SM e una grande sfida nella relazione medico-paziente ed è pertanto fondamentale fornire informazioni chiare e facilmente comprensibili» sottolineano gli autori.

In ogni caso «i nostri dati dimostrano che il rischio di peggioramento della disabilità è chiaramente aumentato nei pazienti che discontinuano il trattamento con NTZ rispetto a chi lo prosegue. Infatti, generalizzando da un nostro modello, possiamo avvertire un paziente il cui score EDSS è sotto 3,0 che, in pochi anni, il suo rischio di peggioramento nel camminare fino a 500 metri (ossia EDSS 4,0) diventa un quinto se smette NTZ, mentre rimarrebbe di un ventesimo in caso di continuazione della terapia.
D’altra parte, potremmo mettere in guardia un soggetto con EDSS sopra 3.0 che, in pochi anni, il rischio di peggioramento fino ad arrivare alla necessità dell’uso di un appoggio per camminare (ossia EDSS 6,0) è del 50% se cessa NTZ, mentre proseguendo il trattamento potrebbe essere contenuto a un settimo».

«Tali informazioni» concludono Prosperini e colleghi «dovrebbero essere spiegate al paziente non solo per decidere circa l’eventuale discontinuazione di NTZ per scopi di sicurezza, ma anche quando si discute il profilo generale rischio/beneficio di NTZ all’inizio del trattamento».

Arturo Zenorini

Prosperini L, Annovazzi P, Capobianco M, et al. Natalizumab discontinuation in patients with multiple sclerosis: Profiling risk and benefits at therapeutic crossroads. Mult scler, 2015 Feb 19. [Epub ahead of print]
http://msj.sagepub.com/content/early/2015/02/19/1352458515570768.abstract