SM, speranze di rimielinizzazione da un MoAb diretto a un retrovirus umano endogeno

Un'analisi post hoc dello studio CHANGE-MS di fase 2, i cui risultati sono stati presentati a Parigi nel corso del "7th ECTRIMS-ACTRIMS 2017", ha suggerito che un anticorpo monoclonale, noto come GnbAC1, diretto contro una proteina di un retrovirus umano che si ritiene svolga un ruolo nello sviluppo della sclerosi multipla (SM), può avere un effetto antinfiammatorio nei pazienti con malattia in fase attiva usando la più elevata delle tre dosi testate alla 24ma settimana (18 mg/kg). Inoltre, alla stessa dose, è stato osservato un effetto "promettente" sulla rimielinizzazione.

Un'analisi post hoc dello studio CHANGE-MS di fase 2, i cui risultati sono stati presentati a Parigi nel corso del “7th ECTRIMS-ACTRIMS 2017”, ha suggerito che un anticorpo monoclonale, noto come GnbAC1, diretto contro una proteina di un retrovirus umano che si ritiene svolga un ruolo nello sviluppo della sclerosi multipla (SM), può avere un effetto antinfiammatorio nei pazienti con malattia in fase attiva usando la più elevata delle tre dosi testate alla 24ma settimana (18 mg/kg). Inoltre, alla stessa dose, è stato osservato un effetto "promettente" sulla rimielinizzazione.

Peraltro, va aggiunto, nello studio principale il GnbaC1 non ha mostrato alcun effetto significativo sull'endpoint primario del CHANGE-MS, ovvero il numero di lesioni gadolinio-captanti (Gd +) visto sulle scansioni mensili del cervello con risonanza magnetica (RM) dalla 12ma alla 24ma settimana rispetto al placebo.
«Questo è un approccio terapeutico completamente nuovo alla SM, che punta direttamente a una causa potenziale della malattia, che sembra promuovere la rimielinizzazione senza influire direttamente sulla normale immunità» ha dichiarato Hans-Peter Hartung, docente di Neurologia all’Università di Düsseldorf (Germania) e principale autore della ricerca.

L’azione di blocco sull’HERV-W
Hartung ha spiegato che i retrovirus endogeni umani (HERVs) sono presenti in forma latente nel genoma umano e in pazienti con SM questo unico retrovirus - HERV-W (conosciuto formalmente come retrovirus endogeno associato alla SM) - sembra essere attivato da fattori ambientali e produce una proteina pericapsidica di superficie patogena.

Studi sperimentali hanno suggerito che questa proteina pericapsidica patogena potrebbe contribuire allo sviluppo della SM agendo come potente agonista del Toll-like receptor-4 causando l'attivazione di macrofagi proinfiammatori e inibendo la rimielinizzazione dei neuroni.

I risultati dello studio, in dettaglio
Lo studio CHANGE-MS, condotto in 12 paesi europei, ha assegnato in maniera randomizzata 270 pazienti con SM recidivante-remittente a tre diverse dosi dell'anticorpo monoclonale (6, 12 o 18 mg/kg) o placebo tramite infusione endovenosa per 24 settimane. Alla 24ma settimana, i pazienti trattati con placebo sono stati nuovamente assegnati in modo casuale alla terapia attiva in una delle tre dosi per ulteriori 24 settimane.

All'analisi principale, l'anticorpo non ha mostrato alcun effetto su alcuna misura di infiammazione RM dalla 12ma a 24ma settimana a qualsiasi dose, o qualsiasi effetto sulle misure cliniche attraverso 24 settimane. Come accennato, però, un'analisi post hoc sui 121 pazienti attivi - definiti come quelli che avevano almeno una lesione Gd+ T1 sulla scansione RM cerebrale al basale - ha mostrato un effetto positivo alla dose più alta dell'anticorpo (18 mg/kg) alla 24ma settimana nel ridurre significativamente le lesioni Gd+ T1 (P = 0,008).

Effetti simili sono stati osservati in altre misure di neuroinfiammazione RM, comprese nuove e/o ingrandite  T2, e lesioni attive uniche combinate. La dose da 18 mg/kg è apparsa essere superiore in modo costante rispetto alle dosi più basse e al placebo negli endpoint RM, ha riferito Hartung.

Questi risultati supportano l'ipotesi di un’azione tardiva dell'agente, che potrebbe essere dovuta alla sua modalità di azione attraverso la neutralizzazione di una proteina patogena senza direttamente modulare o sopprimere i sistemi immunitari dei pazienti, nonché il tempo necessario per raggiungere una concentrazione terapeutica dell'anticorpo nel cervello, ha suggerito.

La rimielinizzazione è stata misurata alla RM con analisi MTR eseguite nella materia bianca apparentemente normale e nella corteccia cerebrale dei pazienti. Recenti studi hanno osservato che c'è una riduzione del segnale MTR in questi settori nei pazienti con SM rispetto ai controlli e che il segnale MTR è direttamente correlato alla quantità di mielina strutturale contenuta in ciascuna area, ha osservato Hartung.

I risultati hanno mostrato che alla dose di 18 mg/kg di anticorpo, il segnale MTR è aumentato sia per la sostanza bianca apparentemente normale che per la corteccia cerebrale, dal basale alla 24a settimana, con trend statistici vs placebo (P = 0,06) in entrambi le zone. La dose da 18 mg/kg ha mostrato un aumento di circa 2 unità percentuali MTR vs placebo, che Hartung ha descritto come una risposta "robusta".

Concentrazioni terapeutiche raggiunte tardivamente: lo studio pertanto prosegue
«Se non abbiamo mostrato un effetto significativo sull'outcome primario di questo studio (il numero di lesioni Gd+ a 6 mesi) vi sembra essere una tendenza che suggerisca un effetto più tardivo nel decorso» ha aggiunto. «E un'osservazione particolarmente interessante è che l'agente è sembrato essere associato alla rimielinizzazione, come documentato da un aumento dei valori di rapporto di trasferimento di magnetizzazione (MTR) alla RM. Questo effetto è stato molto robusto e ci incoraggia a perseguire ulteriormente con questo approccio».

«Stiamo continuando a seguire i pazienti e sarà interessante vedere che cosa accadrà alla 48ma settimana. Sulla base dei dati farmacocinetici, sembra che le concentrazioni massime siano raggiunte solo dopo 4 mesi. Forse possiamo avere perso un effetto sulle lesioni Gd+ lesioni a 24 settimane. Stiamo anche considerando uno studio nella SM secondaria progressiva dove le proprietà rimielinizzanti di questo agente potrebbero essere più evidenti».

A.Z.

Riferimento bibliografico:
7th Joint European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis-Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS-ACTRIMS) 2017. Abstract 279.  October 2017.