SM, tassi di interruzione di TRF e DMF a confronto in un ampio studio multicentrico real-world svolto in Italia

Pubblicato online sul "Journal of Neurology", uno studio real-world condotto su una grande coorte multicentrica italiana ha posto a confronto per 24 mesi - in pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente (RRSM) trattati ex novo con teriflunomide (TRF) e dimetil fumarato (DMF) - i tassi di discontinuazione della terapia. Questi ultimi sono risultati nel complesso simili ma i soggetti di sesso maschile in trattamento con DMF con una precedente storia di insuccesso terapeutico sono risultati a maggior rischio di interruzione della terapia.

Pubblicato online sul “Journal of Neurology”, uno studio real-world condotto su una grande coorte multicentrica italiana ha posto a confronto per 24 mesi - in pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente (RRSM) trattati ex novo con teriflunomide (TRF) o dimetil fumarato (DMF) - i tassi di discontinuazione della terapia. Questi ultimi sono risultati nel complesso simili ma i soggetti di sesso maschile in trattamento con DMF con una precedente storia di insuccesso terapeutico sono risultati a maggior rischio di interruzione della terapia.

L'attuale approccio terapeutico alla RRSM si basa sull'inizio precoce del trattamento con una delle terapie modificanti la malattia (DMT) disponibili, con la possibilità di passare a un'altra DMT in caso di fallimento dell'efficacia o per innalzamento di segnali di sicurezza, ricordano gli autori, coordinati da Francesco Patti, del Dipartimento “G.F. Ingrassia” del Centro per la Sclerosi Multipla dell’Università di Catania.

Nell'ultimo decennio sono stati approvati agenti orali di prima linea, spalancando una nuova era di terapia personalizzata, aggiungono gli autori, sottolineando che, per garantire la maggiore efficacia dei farmaci, i pazienti devono assumerli come prescritto dai loro neurologi e per la durata stabilita, mantenendo la persistenza in terapia.

«Studi nel mondo reale hanno dimostrato che non assumere DMT come prescritto può comportare un rischio maggiore di esiti clinici ed economici negativi» specificano Patti e colleghi che hanno condotto questo studio retrospettivo su dati raccolti in modo prospettico in nove centri italiani terziari per la SM.

Come detto, i ricercatori hanno confrontato i tassi di interruzione in due grandi gruppi di persone con RRMS trattati con TRF e DMF. Inoltre, hanno descritto il tempo di interruzione e le ragioni del ritiro della DMT, oltre a valutare i fattori di base che potevano essere predittivi circa l'interruzione del trattamento.

I nove centri terziari italiani partecipanti allo studio
Sono di seguito elencate le strutture che hanno avuto in cura i pazienti i cui dati sono stati successivamente analizzati:
  • Dipartimento "G.F. Ingrassia ", Centro per la SM, Università di Catania
  • Dipartimento di Economia, Commercio e Statistica, Università di Palermo
  • Università di Roma "La Sapienza"
  • Ospedale Sant’Andrea, Roma
  • Fondazione Istituto "G. Giglio", Cefalù
  • Università “Federico II” – Clinica Neurologica I, Napoli
  • Policlinico “P. Giaccone", Palermo
  • Ospedali Riuniti Villa Sofia - Cervello, Palermo
  • Azienda Ospedaliera Universitaria “G. Martino", Messina
  • Azienda Ospedaliera Universitaria “Mater Domini", Catanzaro
  • Azienda Sanitaria Provinciale U. O. di Neurologia, Cosenza
Criteri di inclusione e metodi utilizzati
I criteri di inclusione erano: 1) età =/> 18 anni; 2) diagnosi di RRMS secondo i criteri McDonald del 2010; 3) inizio delle terapie ini studio (TRF e DMF) nella finestra indice (1° gennaio 2015 - 1° marzo 2016); 4) non arruolamento in studi clinici randomizzati.

I dati demografici, clinici e di risonanza magnetica (RM) cerebrale sono stati registrati retrospettivamente (fino a 12 mesi) prima dell'inizio del trattamento con TRF o DMF (data indice) e prospetticamente (fino a 24 mesi o fino all'ultima visita disponibile di follow-up) dalla data indice.

I farmaci indicizzati sono stati prescritti ai seguenti dosaggi: TRF 14 mg al giorno; DMF 120 mg al giorno per 7 giorni seguiti da 240 mg due volte al giorno. Il tasso di interruzione di 24 mesi era l'outcome primario dello studio. L'interruzione di TRF o DMF è stata definita come una mancanza di trattamento =/> 60 giorni.

Il tempo di interruzione (in mesi) è stato misurato come il tempo tra la data indice e la fine della fornitura delle prescrizioni dispensate di TRF o DMF.

Nuova recidiva o nuova lesione alla RM cerebrale, le più frequenti cause di sospensione
Da un campione totale di 6.480 pazienti con RRMS, 903 sono stati considerati idonei per le analisi. Di questi, 316 erano trattati con TRF e 587 con DMF. Durante 24 mesi di follow-up, i pazienti con RRMS su TRF e DMF hanno mostrato tassi di interruzione simili.

La ragione più frequente di interruzione è stata la mancanza di efficacia (in termini di una nuova recidiva clinica o di una nuova lesione alla RM cerebrale) in 61 pazienti con RRMS (19 trattati con TRF e 42 con DMF con tempo medio di 10,5 +/- 5 e 13.3 +/- 3.5 mesi, non statisticamente significativo).

Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del DMT in 20 casi (7 con TRF e 13 con DMF), con un tempo medio di 11,9 +/- 5 e 12,6 +/- 4,2 mesi, non statisticamente significativo. Gli eventi avversi più frequenti erano disturbi gastrointestinali in entrambe le coorti.

Le stime di Kaplan-Meier per il tempo di interruzione del trattamento in base alle DMT hanno mostrato la mancanza di differenze tra i due gruppi (p per log-rank test = 0,906).

L'analisi dei predittori con il modello di regressione di Cox ha mostrato differenze tra i due gruppi (p per log-rank test = 0,007); il genere maschile (HR = 2,21, IC al 95% 1,00-4,90, p = 0,01) e il numero di switch precedenti (HR = 1,.47, IC al 95% 1.16-1.86, p = 0,01) erano associati a un più alto rischio di interruzione nel gruppo DMF.

Utilizzando un intervallo di trattamento di 60 giorni, è stato identificato un totale di 81 (8,9%) pazienti con RRSM che hanno interrotto il trattamento entro l'intero periodo di follow-up. Di questi, 26 (16 entro 12 mesi e 10 entro 24 mesi) erano nel gruppo TRF e 55 (30 entro 12 mesi e 25 entro 24 mesi) erano in quello DMF.

Maggiori fattori predittivi di rischio: genere maschile e numero di switch precedenti
Per ogni coorte, circa il 9% dei pazienti con RRSM ha sospeso la terapia. Tali valori sono inferiori a quelli riportati nei trial registrativi e in letteratura finora, osservano gli autori. «Questo potrebbe essere collegato a diversi fattori. Innanzitutto, le differenze nella prevenzione e nella gestione degli eventi avversi tra i centri per la SM potrebbero contribuire a spiegare tale discrepanza» scrivono Patti e colleghi.

Per esempio, spiegano, alcuni specialisti in SM suggeriscono strategie di gestione basate sull'alimentazione (alto contenuto di grassi e proteine, basso contenuto di amido, etc.) per ridurre l'impatto degli eventi avversi gastroenterici da terapia con DMF.

Di interesse, secondo gli autori, la scoperta che il genere maschile (fattore non modificabile) e il numero di switch precedenti (fattore modificabile) siano stati i più forti predittori di interruzione della terapia per i pazienti trattati con DMF.

«Tali dati meritano attenzione e sono necessari ulteriori studi per chiarire meglio i fattori associati al rischio di interruzione di DMT nei pazienti con RRSM nel contesto reale» concludono Patti e colleghi, precisando che sono necessari ulteriori studi a lungo termine randomizzati per confermare i nostri risultati».

Giorgio Ottone

D’Amico E, Zanghì A, Sciandra M. et al. Discontinuation of teriflunomide and dimethyl fumarate in a large Italian multicentre population: a 24-month real-world experience. J Neurol, 2018 Dec 4. doi:10.1007/s00415-018-9144-9. [Epub ahead of print]
leggi