SM, trapianto autologo di staminali ematopoietiche nelle forme gravi: una via già costellata di successi

Nella maggior parte dei pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante, la malattia può essere facilmente controllata da terapie già disponibili e approvate. Ci sono, tuttavia, alcuni casi aggressivi che continuano ad avere attività di risonanza magnetica clinica (MRI) nonostante il trattamento. Questi sono i casi che possono ora beneficiare di un'intensa immunosoppressione seguita dal trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (aHSCT). Una review italiana pubblicata di recente sul "Multiple Sclerosis Journal" affronta l'argomento a 360°.

Nella maggior parte dei pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante, la malattia può essere facilmente controllata da terapie già disponibili e approvate. Ci sono, tuttavia, alcuni casi aggressivi che continuano ad avere attività di risonanza magnetica clinica (MRI) nonostante il trattamento. Questi sono i casi che possono ora beneficiare di un'intensa immunosoppressione seguita dal trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (aHSCT). Una review italiana pubblicata di recente sul “Multiple Sclerosis Journal” affronta l'argomento a 360°.

Negli anni passati questa strategia è stata a malapena presa in considerazione dalla maggior parte degli esperti di SM, a causa del suo scarso profilo di sicurezza e dell'assenza di studi prospettici randomizzati controllati, affermano gli autori, coordinati da Gianluigi Mancardi, Direttore della Clinica Neurologica dell'Università di Genova (1).

Più recentemente, pur continuando a mancare studi controllati randomizzati, sono stati pubblicati numerosi studi che dimostrano in modo convincente l’innegabile efficacia dell’aHSCT in forme più aggressive di SM, aggiungono.

La procedura dell’innesto e la ricostituzione immunologica
L'aHSCT consiste di sei fasi principali, spiegano Mancardi e colleghi. La procedura inizia con la mobilizzazione di cellule staminali ematopoietiche (HSC) dal midollo osseo mediante iniezione di ciclofosfamide e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

L'innesto autologo viene prelevato dal sangue periferico mediante leucaferesi (eventualmente sottoposto a selezione CD34 per la deplezione delle cellule T ex vivo). L'ablazione del sistema immunitario e, in misura variabile, mieloide può essere ottenuta con diversi protocolli di condizionamento con diverse combinazioni di farmaci citotossici.

L'innesto viene quindi reinfuso insieme alla globulina antitimocita (ATG) per la deplezione delle cellule T in vivo. Sono richiesti diversi livelli di assistenza di supporto durante la fase aplastica, compresa la profilassi antimicrobica, che sarà proseguita per 6-12 mesi.

Diversi i meccanismi proposti di azione dell'aHSCT: in primo luogo, il condizionamento porta all'esaurimento delle cellule autoimmuni patogene, quindi l'espansione omeostatica del repertorio delle cellule T produce cellule T CD8+ e CD4+, seguite (1-2 anni dall’aHSCT) dal potenziamento della regolazione immunitaria e dalla diversificazione del repertorio delle cellule T.

L'outcome neurologico dopo aHSCT è solo parzialmente correlato all'intensità del regime di condizionamento ma dipende principalmente dallo stato clinico del paziente, puntualizzano gli autori. L'aHSCT ha un profondo effetto anti-infiammatorio e, quindi, casi di SM aggressivi con breve durata di malattia, recidive e segni di attività alla risonanza magnetica (RM) sono certamente i casi che di solito hanno un risultato favorevole dopo il trapianto.

A vent’anni dal primo studio pilota, un bilancio incoraggiante
Il primo studio pilota di aHSCT nella SM è stato pubblicato 20 anni fa e, negli anni successivi, sono stati eseguiti solo piccoli studi di fase I effettuati da singoli centri, focalizzati non solo sull'esito clinico, ma anche sulla fattibilità della procedura e sui suoi effetti collaterali e sul rischio di mortalità.

«Recentemente» ricordano gli autori della review «è stato pubblicato uno studio retrospettivo che descrive il risultato a lungo termine, valutando tutti i casi di SM trattati tra il gennaio 1995 e il dicembre 2006 e riportati nel database del Centro per la ricerca internazionale sui trapianti di sangue e midollo (CIBMTR, Wisconsin, USA) e dell’EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation)».

I dati sono stati ottenuti da 281 pazienti: 218 (78%) erano già nella fase progressiva della malattia, con una Expanded Disability Status Scale (EDSS) mediana prima della mobilizzazione di 6,5 e un follow-up mediano di 6,6 anni.

«La sopravvivenza libera da progressione a 5 anni era del 46% e la sopravvivenza globale era del 93%» ripotano gli autori. «La mortalità legata al trapianto (TRM) verificatasi nei primi 100 giorni dopo il trapianto è stata del 2,8%. I fattori associati alla progressione erano la forma progressiva rispetto alla forma recidivante-remittente (RR) della malattia, l'invecchiamento e più di due precedenti terapie modificanti la malattia (DMT)».

I risultati ottenuti sono stati promettenti, tenendo conto che, dopo 5 anni, quasi il 50% dei pazienti trattati non è progredito, e che la maggior parte della popolazione trattata era composta da casi progressivi di SM che presentavano un peggioramento clinico di almeno 1 punto EDSS nell'anno precedente, osservano Mancardi e colleghi.

Peraltro, precisano, anche i regimi di condizionamento ad alta intensità non sono risultati in grado di prevenire la progressione della malattia nei pazienti con un alto punteggio di disabilità e un decorso clinico progressivo di lunga durata.

Pertanto, era già evidente, 10 anni dopo i primi studi, che l'aHSCT era più efficace nei casi di SM attiva con un decorso clinico RR. Dopo i primi anni, numerosi documenti pubblicati dopo il 2005 hanno confermato che i casi di RRSM avevano un esito migliore rispetto ai casi di SM progressiva e che l'effetto clinico dell'aHSCT è principalmente dovuto alla capacità di sopprimere l'attività infiammatoria.

Il rischio (sempre minore) dell’intervento
«L’aHSCT è un trattamento impegnativo che presenta problemi di sicurezza legati all'intensità della procedura utilizzata e anche alle condizioni cliniche del paziente e alla presenza di comorbilità» ricordano gli autori.

«La maggior parte degli effetti tossici è correlata alla durata dell'aplasia midollare e all'intensità totale della immunosoppressione indotta» proseguono. In generale, i regimi ad alta intensità hanno più effetti avversi rispetto ai regimi intermedi e di bassa intensità. Tuttavia, specificano, gli effetti avversi sono comuni a tutte le procedure di trapianto: sono definiti come "precoci" quando compaiono entro i primi 100 giorni dopo il trapianto e "tardivi" se appaiono successivamente.

«Il problema principale dell’aHSCT è il rischio di TRM. Le morti sono per lo più legate alle infezioni, sebbene la cardiotossicità, la malattia veno-occlusiva, il deterioramento neurologico e la necrosi epatica massiva siano sporadicamente cause di TRM, che è stata riportata al 6% nella prima analisi dei dati EBMT e al 5,3% nel secondo studio EBMT» si legge nella review.

«Questi primi dati erano chiaramente inaccettabili per la comunità neurologica e profondamente limitati, a quel tempo, allo sviluppo di un aHSCT in casi di SM gravi. La mortalità» sottolineano peraltro Mancardi e colleghi «è scesa all'1,3% nel periodo dal 2001 al 2007, ulteriormente diminuita allo 0,7% nel periodo 2008-2016 e allo 0,2% negli ultimi 5 anni 2012-2016».

La selezione del paziente
In generale, il paziente che può beneficiare di un aHSCT rientra tra le seguenti tipologie:
  • una forma aggressiva di SM si trova ancora nella fase RR della malattia;
  • fallimento sia della terapia di prima che di seconda linea o di una terapia di seconda linea ad alta efficacia;
  • meno di 45 anni;
  • durata della malattia sotto i 10 anni;
  • segni clinici dell'attività della malattia (recidive o progressione della disabilità);
  • segni di attività di RM (aree che potenziano il gadolinio o nuove lesioni T2);
  • EDSS non superiore a 6,5;
  • assenza di comorbilità rilevanti;
  • capacità di dare un consapevole consenso informato;
  • decorso clinico progressivo per un periodo di tempo relativamente breve con recidive o segni di attività RM.
L’interesse e l’attualità della metodica
«Al momento» ricordano gli autori «è in corso uno studio randomizzato che confronta l'HSCT (bassa intensità) con lo standard di cura approvato dalla FDA» (2). L'iscrizione stimata è di 110 pazienti con RRMS randomizzati in un aHSCT rispetto a interferone, glatiramer acetato, mitoxantrone, natalizumab, fingolimod o dimetilfumarato, in mancanza di terapia approvata alternata.

«L'endpoint primario è l’aumento di 1 punto all'EDSS su valutazioni consecutive a distanza di 6 mesi» riportano gli autori. «I pazienti saranno seguiti per 5 anni dopo la randomizzazione. I centri partecipanti sono la Northwestern University of Chicago (USA), l'Università di Uppsala (Svezia) e lo Sheffield Teaching Hospitals NHS Trust (Regno Unito). Lo studio è in corso ma l'iscrizione è chiusa e la data di completamento stimata è il dicembre 2018».

«Il crescente interesse per l'aHSCT è dimostrato dal fatto che di recente alcune autorità di regolamentazione della salute, come l'ente svedese per la salute e il benessere, hanno riconosciuto l'aHSCT come terapia nella SM attiva» scrivono Mancardi e colleghi. Inoltre «il numero di pazienti trattati è in aumento negli ultimi anni, nonostante le nuove terapie ora disponibili e i problemi di sicurezza della procedura».

Secondo gli autori della review l'aHSCT ha già un posto tra le varie strategie terapeutiche per la SM. «È un'opzione ragionevole in casi di SM aggressiva che, nonostante il trattamento con terapie approvate, sono ancora attivi clinicamente e in termini di RM e sono ad alto rischio di grave disabilità in un breve periodo di tempo. Il suo uso deve essere preso in considerazione solo prima che il paziente sia irreversibilmente compromesso, quando è chiaro che la malattia ha un decorso clinico grave».

Fondamentale, concludono, è l’esecuzione di studi prospettici che dimostrino definitivamente l’efficacia dell’aHSCT come terapia effettuabile nelle forme gravi di SM.

Arturo Zenorini

Riferimenti bibliografici:
1) Mancardi G, Sormani MP, Muraro PA, et al. Intense immunosuppression followed by autologous haematopoietic stem cell transplantation as a therapeutic strategy in aggressive forms of multiple sclerosis. Mult Scler, 2017 Nov 1. [Epub ahead of print]
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2) “Stem cell therapy for patients with inflammatory MS failing alternative approved therapy: a randomized study” (clinicaltrials.gov NCT 00273364).
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