SM, valutati i cambiamenti dei sottotipi linfocitari durante trattamento con DMF. Positivi dati di sicurezza

╚ stato pubblicato online su "Neurology" uno studio condotto per valutare i cambiamenti funzionali nel repertorio dei linfociti e le conseguenti implicazioni cliniche in corso di trattamento con dimetilfumarato (DMF) a rilascio ritardato nei pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente (RRSM). Positivi i dati di safety.

È stato pubblicato online su “Neurology” uno studio condotto per valutare i cambiamenti funzionali nel repertorio dei linfociti e le conseguenti implicazioni cliniche in corso di trattamento con dimetilfumarato (DMF) a rilascio ritardato nei pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente (RRSM). Positivi i dati di safety.

Gli esiti, in termini di sicurezza, sono infatti rassicuranti, non essendosi osservato alcun aumento del rischio di infezioni gravi ed essendo risultata sufficiente la conta assoluta dei linfociti (ALC) per l’identificazione precoce di una condizione di linfopenia.

Quanto era noto
«Il DMF è un trattamento orale approvato per i pazienti con RRSM» ricordano gli autori, coordinati da Robert J. Fox, del Morsani College of Medicine, University of South Florida, Tampa.

Nei pazienti in terapia con DMF, il declino delle ALC si verifica tipicamente entro il primo anno di trattamento per poi stabilizzarsi, aggiungono. Una precoce caduta dell’ALC è stata associata a un successivo sviluppo di linfopenia grave e prolungata (ALC <0,5 x 10 alla 9/L per > 6 mesi) durante il trattamento.

«Tuttavia», precisano i ricercatori, «il grado di variazione dell’ALC non è indicativo di risposta, in quanto i pazienti con e senza linfopenia hanno dimostrato riduzioni simili nel tasso di recidiva rispetto al placebo negli studi registrativi».

Inoltre, proseguono Fox e colleghi, non è stata osservata con DMF rispetto a placebo negli studi registrativi controllati un'aumentata incidenza di infezioni gravi, incluse quelle opportunistiche. Sono stati segnalati rari casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata all'uso di DMF in presenza di una grave e prolungata linfopenia.

«Dati preliminari indicano che la linfopenia associata a DMF determina uno spostamento dell'immunofenotipo, causando una riduzione del numero di cellule T centrali circolanti e di memoria effettrici e un concomitante aumento di cellule T naive» ricordano ancora gli autori.

Nel presente articolo i ricercatori riportano i dati da un'analisi integrata di dati a lungo termine dello studio clinico ENDORSE e dai risultati a sei mesi ad interim del trial prospettico PROCLAIM.

Obiettivi: 1) valutare la cinetica del repertorio linfocitario e confrontare i pazienti con esposizione a DMF a lungo termine e vari gradi di linfopenia; 2) comprendere ulteriormente l'effetto di questi cambiamenti sul profilo beneficio/rischio del DMF.

Quanto è emerso di nuovo
Usando sangue periferico da diversi studi clinici condotti con DMF, i sottogruppi di cellule immunitarie sono stati quantificati usando la citometria a flusso. Per alcuni pazienti, la conta dei linfociti è stata valutata dopo la sospensione del DMF. È stata valutata l'incidenza di eventi avversi, incluse infezioni gravi e opportunistiche.

«Nei pazienti trattati con DMF, l’ALC ha dimostrato un pattern di declino seguito da stabilizzazione, che si è riflesso anche nella riduzione globale del numero di sottoinsiemi di linfociti funzionali circolanti» scrivono i ricercatori.

Le frequenze relative delle popolazioni di cellule T e B di memoria circolanti diminuivano e le cellule naive aumentavano. Non è stata osservata un'aumentata incidenza di infezioni o neoplasie gravi per i pazienti trattati con DMF, anche se stratificati secondo frequenze di sottogruppi di ALC o cellule T.

Per i pazienti che hanno interrotto il DMF a causa di linfopenia, le ALC sono aumentate dopo l'interruzione del DMF; il tempo di recupero variava a seconda del livello di ALC alla cessazione. Sottogruppi di cellule T erano strettamente correlate con le ALC in entrambe le analisi longitudinale e trasversale.

I punti-chiave dello studio
In sintesi, «il DMF ha shiftato l'immunofenotipo di sottoinsiemi di linfociti circolanti» scrivono gli autori. Inoltre, sottolineano, «le ALC erano strettamente correlate con la conta delle cellule T CD4+ e CD8+, indicando che il monitoraggio dei sottogruppi di linfociti non è richiesto per la vigilanza di sicurezza».

«Nessun aumento del rischio di infezione grave è stato osservato in pazienti con basse conte di sottogruppi di cellule T» ribadiscono, e «monitorare le ALC rimane il modo più efficace di identificare i pazienti a rischio di sviluppare in seguito una linfopenia prolungata da moderata a severa, un fattore di rischio per PML nei pazienti trattati con DMF» concludono.

Giorgio Ottone

Mehta D, Miller C, Arnold DL, et al. Effect of dimethyl fumarate on lymphocytes in RRMS: Implications for clinical practice. Neurology, 2019 Mar 27. doi: 10.1212/WNL.0000000000007262. [Epub ahead of print]
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