SMA, incoraggiante mantenimento della funzione motoria con olesoxime in fase 2. Lo sviluppo continua

Pubblicato online su "Lancet Neurology", uno studio multicentrico di fase 2 condotto con olesoxime in pazienti affetti da atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 2 o 3 induce a ritenere che il farmaco in studio possa mantenere in questi soggetti la funzione motoria per un periodo di 24 mesi, fornendo benefici significativi usato in combinazione con altre molecole che agiscono su differenti meccanismi di malattia.

Pubblicato online su “Lancet Neurology”, uno studio multicentrico di fase 2 condotto con olesoxime in pazienti affetti da atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 2 o 3 induce a ritenere che il farmaco in studio possa mantenere in questi soggetti la funzione motoria per un periodo di 24 mesi, fornendo benefici significativi usato in combinazione con altre molecole che agiscono su differenti meccanismi di malattia.

«La SMA è una rara malattia progressiva neuromuscolare disabilitante che si manifesta prevalentemente nell’infanzia e nell’adolescenza. Nella SMA di tipo 2 e di tipo 3 il deterioramento della funzione motoria porta a una sostanziale disabilità e a un elevato carico assistenziale per i caregivers» ricordano gli autori, coordinati da Enrico Bertini, del Dipartimento di Neuroscienze e Neuroriabilitazione, IRCCS Ospedale pediatrico di ricerca Bambino Gesù di Roma.

Le cause genetiche della patologia e gli attuali approcci di trattamento
La SMA – proseguono i ricercatori - è causata da mutazioni ‘loss-of-function’ nel gene “Survival of Motor Neuron 1” (SMN1). L'assenza di questo gene determinare livelli insufficienti di proteina SMN nelle cellule, che interessa in particolare i neuroni motori e le giunzioni neuromuscolari, portando a debolezza muscolare, ipotonia e atrofia.

«Sebbene i ridotti livelli di proteine SMN alterino molti processi neuronali fondamentali e siano l'evento di innesco di tutti i tipi di SMA, le conseguenze patologiche a valle dell'atrofia e della denervazione sono correlate pure alla disfunzione mitocondriale che interessa anche altri tipi di cellule» continuano Bertini e colleghi.

Le attuali terapie in sviluppo clinico hanno teso ad aumentare la produzione di SMN in modo sistematico, si rimpiazzando SMN1 (mediante terapia genica) sia mediante modulatori dello splicing di SMN2 (uno di questi è stato approvato dalla FDA per il trattamento della SMA).

L’azione in difesa della produzione di energia mitocondriale
«Tuttavia, le terapie che aumentano i livelli di SMN possono non portare vantaggi a tutti i pazienti» sottolineano gli autori. «Di conseguenza potrebbero ricoprire un ruolo importante terapie sistemiche non-SMN che mirino a metodi alternativi, eventualmente in modo complementare o sinergico, così da conservare le unità motorie, le cellule muscolari e gli altri tipi di cellule interessate, in particolare nella lenta fase degenerativa della malattia».

Per questo è stata sviluppata olesoxime. Questa molecola «impedisce l’eccessiva permeabilità della membrana mitocondriale in condizioni di stress, impedendo l'apoptosi attraverso la riduzione del rilascio di fattori proapoptotici e il mantenimento della produzione di energia» spiegano i ricercatori.

Dopo uno studio di fase 1 nella SMA che ne ha valutato la sicurezza preliminare, la tollerabilità e la farmacocinetica, accompagnate da dati di sicurezza in uno studio di fase 2/3 di studio nella sclerosi laterale amiotrofica, con questo studio di fase 2 Bertini e colleghi si sono posti lo scopo di valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di olesoxime in pazienti con SMA di tipo 2 o non ambulatoriali di tipo 3.

Coinvolti 22 centri di cura neuromuscolare di 7 Paesi europei
«Questo studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato effettuato in 22 centri di cura neuromuscolare in Belgio, Francia, Germania, Italia, Olanda, Polonia e Regno Unito. La sicurezza e l'efficacia di olesoxime sono stati valutati in pazienti di età compresa tra 3-25 anni con SMA di tipo 2 confermata geneticamente o soggetti non ambulatoriali di tipo 3» riportano gli autori.

Un processo di randomizzazione computerizzato centralizzato ha assegnato i pazienti (in proporzione 2: 1 con stratificazione per tipo e centro SMA) a ricevere olesoxime (10 mg / kg al giorno) in sospensione liquida orale o un placebo per 24 mesi. I pazienti, i ricercatori che valutavano i risultati e il personale sponsor dello studio sono stati ‘mascherati’ all'assegnazione del trattamento.

La misura dell’outcome primario è stata la variazione tra il basale confrontato ai 24 mesi tra i due gruppi di trattamento nei domini funzionale 1 e 2 del “Motor Function Measure” (MFM D1 + D2) valutati nella popolazione completa sottoposta ad analisi. Una versione più breve di 2 item dell'MFM, specificamente adattata per i bambini, è stata utilizzata per valutare i pazienti di età inferiore ai 6 anni. La sicurezza è stata valutata nella popolazione secondo ‘intention-to-treat’.

I risultati del trial commentati dai ricercatori
Il trial è stato effettuato tra il novembre del 2010 e l’ottobre del 2013. Su 198 pazienti sottoposti a screening, 165 sono stati randomizzati a olesoxime (n = 108) o al placebo (n = 57). Cinque pazienti nel gruppo olesoxime non sono stati inclusi nell'analisi dei risultati primari a causa di una mancanza di valutazioni post-basali.

La variazione dal basale al mese 24 mesi come misura di esito primario è stata di 0,18 per olesoxime e -1,28 per il placebo (differenza di trattamento: 2,00 punti, 96% CI da -0 ,25 a 4,25, p = 0,0676). Olesoxime è sembrato essere sicuro e generalmente ben tollerato, con un profilo di eventi avversi simile al placebo.

Gli eventi avversi più frequenti nel gruppo olesoxime sono stati la piressia (n = 34), la tosse (n = 32), la nasofaringite (n = 25) e il vomito (n = 25). Ci sono stati due decessi (uno in ciascun gruppo), ma non sono stati considerati correlati al trattamento dello studio.

«Olesoxime è risultato sicuro alle dosi studiate, per tutta la durata del processo» commentano gli autori. «Sebbene l'endpoint primario non sia stato raggiunto, gli endpoint secondari e le analisi di sensibilità suggeriscono che olesoxime potrebbe mantenere la funzione motoria nei pazienti con tipo 2 o tipo 3 SMA per un periodo di 24 mesi».

Recenti testimonianze suggeriscono che il mantenimento della funzione motoria è un'aspirazione-chiave per i pazienti con SMA in quanto conserva le attività della vita quotidiana.

«Sulla base di questi risultati, olesoxime potrebbe fornire benefici clinici significativi per i pazienti con SMA e, data la sua modalità di azione, potrebbe essere utilizzato in combinazione con altri farmaci mirati ad altri meccanismi di malattia» aggiungono gli autori.

In prosecuzione lo sviluppo della molecola
In ogni caso, concludono Bertini e colleghi, «i risultati di questo studio supportano la continuazione dello sviluppo di olesoxime come terapia per la SMA, malattia progressiva e debilitante con ridotta speranza di vita per la quale esiste solo una terapia approvata».

In effetti, lo sviluppo clinico di olesoxime proseguirà con uno studio di estensione in aperto per i pazienti precedentemente trattati nello studio di fase 2 ed è in fase di pianificazione un trial di fase 3.

Data la scarsa disponibilità di trattamenti approvati per i pazienti affetti da SMA, i risultati di questo studio forniscono informazioni preziose per il disegno degli studi futuri e supportano le evidenze relative al fatto che olesoxime potrebbe svolgere un ruolo di rilievo come nuovo farmaco per la SMA.

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Bertini E, Dessaus E, Mercuri E, et al. Safety and efficacy of olesoxime in patients with type 2 or non-ambulatory type 3 spinal muscular atrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol, 2017 Apr 28. [Epub ahead of print]
leggi