SMA, nuovo sistema sicuro di somministrazione intratecale per nusinersen

Un sistema di cateterismo intratecale sottocutaneo (SIC) è un metodo sicuro, più economico e, almeno per alcuni pazienti adulti e bambini, più conveniente per somministrare nusinersen per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA), Lo suggerisce una nuova ricerca pubblicata sul "Journal of Pediatric Orthopedics".

Un sistema di cateterismo intratecale sottocutaneo (SIC) è un metodo sicuro, più economico e, almeno per alcuni pazienti adulti e bambini, più conveniente per somministrare nusinersen per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA), Lo suggerisce una nuova ricerca pubblicata sul “Journal of Pediatric Orthopedics".


ll farmaco è stato il primo ad essere approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti, nel 2016, per il trattamento di questa malattia genetica rara e spesso fatale. Tuttavia, doveva essere somministrato nel liquido cerebrospinale (CSF) ripetendo la puntura ogni 4 mesi - una difficoltà per i molti pazienti con SMA che hanno scoliosi o fusione spinale.


Dopo aver ricercato strategie di dosaggio alternative, i ricercatori hanno creato un nuovo sistema che collega un catetere intratecale a una porta per infusione impiantabile. Risultati provvisori di sicurezza di uno studio pilota condotto su 10 individui di età compresa tra 5 e 30 anni hanno dimostrato che tutte le dosi del farmaco sono state somministrate con successo e senza "analgesia sistemica, distrazione cognitiva, guida ecografica, precauzioni respiratorie o sedazione", riportano i ricercatori.

Sebbene i livelli di glucosio e di proteine nel liquido cerebrospinale nei campioni di CFS prevelevati dal SIC fossero normali, due campioni su nove hanno mostrato globuli bianchi "leggermente elevati" e sono stati rilevati globuli rossi in sette campioni.

Gli investigatori osservano che è necessario un ulteriore studio su questo metodo di somministrazione. Tuttavia, se studi più ampi e di maggiore durata mostrano efficacia, "potrebbe raddoppiare il numero di pazienti in grado di ricevere nusinersen in tutto il mondo riducendo i costi di somministrazione da 5 a 10 volte", scrivono.

“Se la sicurezza è equivalente alla puntura lombare e c'è meno traumatismo, potremmo scoprire che le persone decideranno di eseguire questo metodo anche se non hanno una patologia spinale semplicemente perché rappresenta un modo molto più conveniente per somministrare il farmaco", ha affermato l’autore Kevin A. Strauss, direttore medico presso la Clinic for Special Children, Strasburg, Pennsylvania.

Una nascita su 11.000 
La SMA colpisce circa 1 su 11.000 nascite, è una malattia progressiva dei motoneuroni e causa debolezza muscolare e difficoltà nel respirare e nel mangiare. La forma più grave, di tipo 1 a insorgenza infantile, colpisce circa il 60% dei pazienti con SMA; almeno del 25% di questi bambini sopravvive oltre i 2 anni di età senza dipendere dalla ventilazione assistita.

L'oligonucleotide antisenso nusinersen è stato creato per aumentare le concentrazioni di proteina di sopravvivenza del motoneurone stabile (SMN), che è sottoesposta in pazienti con SMA. Lo fa alterando lo SMN2, un gene codificante che produce un frammento proteico rapidamente degradato e instabile. Ora disponibile in commercio, il farmaco ha avuto un prezzo elevato durante il primo anno di dosi di marketing, costo che si è dimezzato negli anni successivi.

Oltre alle preoccupazioni sui costi, ci sono state preoccupazioni per il sistema di dispensazione, che lascia fuori molti pazienti che potrebbero altrimenti beneficiare del trattamento.

Anche tra i pazienti SMA senza patologia neuromuscolare avanzata o patologia spinale, il dosaggio interlaminare ripetuto di nusinersen pone delle sfide: l'incidenza complessiva delle perforazioni lombari traumatiche nei bambini varia dal 20% al 50%", osservano i ricercatori. Strauss ha riferito che la genesi dello studio corrente è avvenuta a causa del caso specifico di un bambino.

Nel marzo 2017, a un ragazzo di 11 anni con SMA avanzata è stato negato l'accesso al nusinergen intratecale a causa della sua fusione spinale. Ci siamo trovati di fronte a un enigma in un singolo bambino e, a quanto risulta, quel bambino era rappresentativo di un gran numero di bambini con un problema simile", ha affermato Strauss.

Il caso e l'esperienza
Il ragazzo era quasi indifeso, riusciva a muovere a malapena le dita di una mano, poteva solo parlare sottovoce, essere alimentato attraverso un tubo, e usare un respiratore durante la notte, rifersce Strauss. "Sebbene i genitori del bambino non avessero un'assicurazione sanitaria, "grazie alla generosità dell'azienda, sono stati in grado di ottenere il farmaco senza alcun costo". Tuttavia, due diversi centri medici accademici si sono rifiutati di somministrargli il farmaco.

"Sostanzialmente hanno detto, 'è troppo difficile e troppo pericoloso provare a fare la puntura lombare attraverso il meccanismo spinale" riferito Strauss.
Dopo aver parlato con i genitori, ha contattato un ex collega, l'autore anziano Freeman Miller, del Nemours/Alfred I. DuPont Hospital for Children, Wilmington, considerato un vero pioniere nello sviluppo di innovative procedure ortopediche e strumenti di valutazione per i bambini con disabilità motorie.

Dopo aver lavorato insieme su possibili soluzioni, i due medici si sono incontrati con la famiglia per mostrare il loro dispositivo preferito e discutere i rischi - e successivamente hanno proseguito con la procedura. "E 'andata così bene e ha funzionato così bene, che abbiamo pensato: ci sono molti altri bambini con SMA con lo stesso esatto problema, perché non potremmo farlo in modo elettivo?" ha riferito Strauss.

Dopo aver incontrato il produttore di farmaci "che era al corrente del piano", i ricercatori hanno progettato uno studio prospettico per valutare 20 pazienti con SM. A ogni partecipante dovevano essere somministrate sette dosi fornite dal SIC del farmaco in studio (quattro di carico e tre dosi di mantenimento) per 14 mesi. L'articolo attuale riporta i primi 10 partecipanti (80% con tre copie di SMN2) che hanno ricevuto tre dosi di carico attraverso il sistema SIC in 4 settimane. Tra questi pazienti, cinque erano di età compresa tra 5 e 12 anni, due erano adolescenti, e tre erano di età compresa tra i 20 ei 30 anni.

Anche se i sei pazienti più anziani avevano la fusione spinale, gli altri no. I genitori dei pazienti più giovani "hanno eletto il SIC sulla base della sicurezza, della convenienza e dei costi amministrativi percepiti", scrivono gli autori.

Il "carico di malattia da pretrattamento" è stato valutato utilizzando diverse misure, tra cui la scala Hammersmith riveduta, il pannello di fondo di National Institutes of Health Toolbox, la dinamometria e l'elettromiografia, la funzione polmonare e i determinanti della qualità della vita.

Esiti provvisori di fattibilità e risultati di sicurezza entrambi positivi
L'impianto per tutti i pazienti ha impiegato 2 ore o meno (in media 1,4 ore) ed è stato seguito da una degenza ospedaliera da 50 a 55 ore. Non ci sono state complicazioni perioperatorie o postoperatorie e tutte le ferite erano pulite e asciutte durante la settimana 2 postoperatoria", riferiscono i ricercatori. Tutte le dosi di nusinersen, che sono state somministrate in regime ambulatoriale, sono state somministrate con successo entro 20 minuti dal primo tentativo.

Ci sono state tre segnalazioni di eventi avversi in tre pazienti durante il periodo di studio intermedio e un ragazzo ha avuto un'infezione alle vie urinarie. I ricercatori osservano che questi risultati suggeriscono che "le punte permanenti del catetere CSF, quando non infondono continuamente, possono aderire alle membrane pialeo aracnoidea per diventare dinamicamente ostruite e/o causare lesioni microvascolari quando viene applicata l'aspirazione".

Aggiungono che il ritiro e la valutaz ione del CSF sono stati usati solo come un modo per misurare "la pervietà e la sicurezza" in questo particolare studio, ma non devono essere usati di routine nei protocolli di somministrazione a lungo termine.

Gli autori sottolineano inoltre che l'efficacia non era l'endpoint in questo rapporto intermedio e si aspettano che gli effetti in questa particolare coorte "saranno relativamente modesti, lenti a emergere e osservati principalmente come arresto della progressione della malattia. Ciò potrebbe essere dovuto alla necessità di misure diverse per adolescenti e adulti affetti da SMA, scrivono, aggiungendo che "gli endpoint convenzionali della funzione motoria utilizzati per i neonati e i bambini piccoli perdono il loro valore informativo dopo i 16 anni di età".

Strauss ha riferito che, sebbene lo studio principale avrebbe dovuto durare circa 14 mesi e impiegare 7 dosi totali per paziente, gli autori hanno deciso di estenderlo a lungo termine in coloro che volevano continuare. "Questo si basa sul fatto che sembra essere sicuro", ha detto. "La seconda fase riguarderà l'efficacia e la tollerabilità per un periodo di tempo più lungo."

"Ora che i cateteri sono a posto, si creeranno opportunità per esaminare altri regimi e strategie di dosaggio - sia in termini di quantità di farmaco somministrato che di frequenza di somministrazione". Ha aggiunto Strauss, specificando che questi problemi fanno parte delle discussioni in corso che i ricercatori stanno avendo con il produttore.

L'uso di questo dispositivo nel modo in cui gli investigatori lo descrivono è probabilmente semplice perché stanno combinando due dispositivi già approvati dalla FDA.

A.Z.

Riferimento bibliorgafico:
EA, Paananen J, Hiltunen M, Lakka TA.Haapala EA, Paananen J, Hiltunen M, Lakka TA. Associations of Genetic Susceptibility to Alzheimer's Disease with Adiposity and Cardiometabolic Risk Factors among Children in a 2-Year Follow-up Study. J Alzheimers Dis, 2018;64(2):587-595. doi: 10.3233/JAD-180216.doi: 10.3233 / JAD-180216.
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