SMA tipo 1, accesso ampliato a nusinersen. Diario di un'esperienza italiana di successo

╚ stata riportata online su "Neuromuscular Disorders" la descrizione di un'esperienza di successo condotta in Italia con il programma di accesso ampliato (EAP) basata sull'uso di nusinersen in neonati e bambini con atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA).

È stata riportata online su “Neuromuscular Disorders” la descrizione di un’esperienza di successo condotta in Italia con il programma di accesso ampliato (EAP) basata sull’uso di nusinersen in neonati e bambini con atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA).

«L’EAP rappresenta l'uso di un nuovo farmaco di ricerca al di fuori di uno studio clinico in pazienti per la diagnosi, il monitoraggio o il trattamento di una grave malattia o condizione, nelle situazioni in cui non esistono opzioni di terapia simili o soddisfacenti disponibili al di fuori delle sperimentazioni cliniche» ricordano gli autori componenti dell’Italian EAP working group.

L'US Food and Drug Administration (FDA) e l'Agenzia europea dei medicinali (EMA) agevolano il processo di accesso esteso, specificano. «Nell’ultimo anno l'EAP è diventato disponibile per un nuovo farmaco, nusinersen, che ha dimostrato la sua efficacia nei pazienti affetti da SMA, un disturbo neuromuscolare autosomico recessivo causato da mutazioni nel gene del fattore di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN1) localizzato in 5q11.2-q13.3» spiegano gli autori.

I pazienti con SMA, ricordano, hanno livelli bassi e insufficienti della proteina dell’SMN che causa la degenerazione dei motoneuroni alfa nelle corna anteriori del midollo spinale. Ciò provoca atrofia e debolezza dei muscoli scheletrici e respiratori. Nella forma più grave di SMA di tipo 1, i pazienti hanno un inizio precoce di segni clinici, generalmente nei primi mesi, e un fenotipo molto grave che progredisce rapidamente con una sopravvivenza ridotta a meno del 15% dopo l'età di 13 mesi.

Un oligonucleotide antisenso somministrato per via intratecale
«Nusinersen è un farmaco oligonucleotidico antisenso che ha dimostrato di aumentare i livelli di proteina SMN» proseguono. «La sua efficacia clinica nei pazienti affetti da tipo 1 è stata dimostrata da un trial di fase 2 in SMA con insorgenza infantile e da un successivo studio di fase 3 sham-controllato che ha dimostrato che i neonati trattati con nusinersen intratecale avevano miglioramenti significativi sia nella funzione motoria che nella sopravvivenza rispetto ai controlli sham».

A seguito dei risultati degli studi, in attesa dell'approvazione regolatoria, nusinersen è stato reso disponibile dalla società farmaceutica produttrice (Biogen) per uso compassionevole nei bambini con SMA di tipo 1 per i quali l'accesso precoce può avere un effetto sulla sopravvivenza. L'avvento di un EAP che utilizza un farmaco intratecale in neonati fragili come quelli SMA di tipo 1 ha sollevato una serie di problemi legati alla sua organizzazione e gestione che sono stati affrontati in modo diverso nei diversi Paesi.

Nei disturbi come la SMA di tipo 1 SMA ci sono molte ‘strettoie’. In primo luogo, anche se esistono registri nazionali, questi non forniscono un elenco completo dei neonati che dovrebbero essere informati del potenziale beneficio del trattamento. Inoltre, le famiglie e i clinici sono coinvolti in considerazioni etiche legate alla necessità di dare priorità alle liste dei pazienti in attesa del trattamento e su come fornire correttamente le informazioni alle famiglie. Ultimo aspetto, ma non meno importante, la necessità di selezionare centri esperti nell'esecuzione della somministrazione intratecale nei neonati e nei bambini fragili di tipo 1.

Nella nostra esperienza, sottolineano gli autori, un forte partenariato e la collaborazione tra gruppi di sostegno e i clinici hanno contribuito a superare diverse di tali difficoltà e hanno creato un modello che può essere utilizzato in altri Paesi.

Alla base, la creazione di un comitato nazionale

Il primo passo è stato l'istituzione di un comitato nazionale che comprendeva i clinici coinvolti in precedenti trial e aveva esperienza con iniezioni intratecali nella SMA, altri medici con esperienza nella SMA tipo 1, genitori di pazienti con SMA di tipo 1, rappresentanti di due gruppi di difesa dei pazienti, un bioeticista e un rappresentante legale.
Il ruolo del Comitato era quello di promuovere l'identificazione dei pazienti ammissibili all'EAP, fornire informazioni, agire come unico destinatario della richiesta dei pazienti, compilare un elenco nazionale, individuare le priorità e fornire sostegno ai centri clinici.

L’identificazione dei pazienti

Un grande sforzo è stato fatto per identificare tutti i pazienti potenzialmente idonei per l'EAP. L'obiettivo era che tutti i pazienti adatti avrebbero dovuto ricevere informazioni appropriate sull'EAP, essere informati e prendere una decisione consapevole se entrare nel programma o meno.

Per fare questo, spiegano gli autori, è stata eseguita una ricerca a livello nazionale di pazienti con SMA di tipo 1. La ricerca è stata avviata dai registri nazionali di SMA ed estesa a tutti i centri neuromuscolari terziari in Italia, ai centri di riabilitazione/consulenza notoriamente esperti nella SMA di tipo 1 e ai laboratori genetici per i casi di nuova diagnosi.

Una lettera che forniva i dettagli dell'EAP è stata inviata attraverso il registro o ai medici curanti e ai pazienti che sono stati invitati a chiamare un numero centralizzato per ulteriori informazioni e contattare uno dei centri specializzati. Ciò ha contribuito enormemente a ridurre l'onere nei singoli centri e medici che ricevono centinaia di telefonate e e-mail provenienti da tutto il mondo.

Sono stati individuati 156 pazienti. Di questi, 109 hanno fatto una decisione informata di entrare nell'EAP. Tre su 109 sono deceduti prima di poter avviare l'EAP, altri cinque hanno ritirato la loro disponibilità e altri due sono stati esclusi perché sono stati classificati come tipo 2 in quanto avevano la capacità di sedersi non supportati. Ciò ha portato l'elenco di partenza a 99 bambini.

La creazione di una lista nazionale e i criteri di priorità

I pazienti sono stati inseriti in una lista nazionale. La priorità nell’elenco globale è stato data utilizzando l'età come primo filtro. I pazienti di età inferiore ai 6 mesi avevano priorità in quanto avevano gli stessi criteri utilizzati negli studi clinici in cui vi erano prove di efficacia nello stesso gruppo di età. Ai pazienti sotto i 12 mesi e dopo i 24 mesi sono state assegnate priorità successive.

Solo i cinque centri (due a Roma, uno a Genova, uno a Milano e uno a Messina) già coinvolti nelle precedenti prove di nusinersen sono stati coinvolti nell'EAP. I primi 20 pazienti, tutti sotto l'età di sei mesi, sono stati suddivisi nei cinque centri a seconda che fossero stati già seguiti da uno di questi centri o perché erano più vicini alla loro residenza.

I primi 20 pazienti hanno avuto il loro primo dosaggio entro un mese. Anche i seguenti 20 pazienti, di età superiore a sei mesi ma al di sotto dei due anni di età, sono stati suddivisi anche nei cinque centri e programmati il mese successivo e sono state pianificate tutti i pazienti. L'intervallo di un mese è stato scelto poiché è stato il tempo necessario per eseguire le prime dosi di da carico (giorno 1, 15 e 30) che hanno un programma più intenso rispetto a quelli successivi. Sono stati aggiunti ventidue neonati con una nuova diagnosi dopo la creazione dell'elenco. I casi di nuova diagnosi sono stati prioritari e sono andati in cima all'elenco.

Dal momento che il programma è iniziato nel novembre 2016, sono stati iscritti tutti i pazienti dell'elenco originale e i neonati appena diagnosticati. Finora, dei 120 pazienti, 96 hanno ricevuto almeno le prime iniezioni con il più lungo follow-up di 8 mesi senza grandi difficoltà nell'esecuzione della procedura. Nelle restanti 24, la procedura non è riuscita al primo tentativo a causa della grave scoliosi e della rotazione della colonna vertebrale, ma in 11 ha potuto essere eseguita usando la videofluorangiografia (n = 2), la tomografia computerizzata (n = 4) o l'ecografia (n = 5) che hanno contribuito a identificare lo spazio lombare e superare le difficoltà tecniche legate alla scoliosi.

Nei restanti 13 la procedura non ha potuto essere eseguita. Uno degli aspetti del programma che potrebbe essere migliorato è quello di standardizzare le diverse opzioni di orientamento radiologico e di pianificare la possibilità di eseguire ulteriori procedure, in quanto in alcuni casi queste non sono sempre state facilmente eseguite o pianificate.

Tutti i pazienti sono stati ricoverati in ospedale (un reparto neurologico pediatrico o un'unità di terapia intensiva pediatrica) almeno un giorno prima della procedura e sono stati sottoposti ad almeno 24 ore di osservazione. Il supporto psicologico è stato dato ai pazienti e alla loro famiglia prima, durante e dopo le procedure. Non ci sono stati effetti collaterali importanti correlati all'iniezione, con un solo evento avverso legato alla grave bradicardia in un bambino di otto anni, probabilmente correlato al farmaco e seguito da una sospensione del trattamento come richiesto dai genitori.

«Grazie alla forte collaborazione tra i medici e i gruppi di difesa» concludono gli autori «il programma è riuscito a ridurre l'onere dei medici, fornendo un percorso chiaro che le famiglie apprezzavano per la sua trasparenza e per la velocità e che, nonostante i grandi numeri, ha permesso a tutte le famiglie di essere iscritte entro sei mesi. Da quando abbiamo iniziato abbiamo ricevuto diverse richieste di informazioni provenienti da altri Paesi; speriamo che questa relazione faciliterà il programma all’estero».

Giorgio Ottone

Bibliografia:

Messina S, Pane M, Sansone V, et al. Expanded access program with nusinersen in SMA type in Italy: strengths and pitfalls of a successful experience. Neuromuscul Disord, 2017 Sep 21. [Epub ahead of print]
leggi