Sospensione della terapia con natalizumab nella sclerosi multipla: meno recidive se graduale

L'interruzione della terapia della sclerosi multipla (SM) con natalizumab risulta associata con lo sviluppo di nuova attivitą di malattia. Un protocollo di riduzione graduale ("tapered") messo a punto negli Stati Uniti, ha dimostrato benefici, verificati dal fatto che i pazienti nel gruppo tapered (TG) hanno sperimentato un minor numero di recidive e un minore accumulo di lesioni alla risonanza magnetica (MRI) rispetto ai pazienti inseriti nel gruppo con discontinuazione immediata (IDG).

L’interruzione della terapia della sclerosi multipla (SM) con natalizumab risulta associata con lo sviluppo di nuova attività di malattia. Un protocollo di riduzione graduale (“tapered”) messo a punto negli Stati Uniti, ha dimostrato benefici, verificati dal fatto che i pazienti nel gruppo tapered (TG) hanno sperimentato un minor numero di recidive e un minore accumulo di lesioni alla risonanza magnetica (MRI) rispetto ai pazienti inseriti nel gruppo con discontinuazione immediata (IDG). I dettagli online sul Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.

Natalizumab ha mostrato notevoli benefici nella riduzione delle recidive cliniche e la progressione della malattia nei pazienti con sclerosi multipla recidivante (RR-SM) in due ampi studi clinici di fase III, però la decisione di interrompere la terapia con questo farmaco è spesso sollevata in pazienti definiti ad alto rischio per leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML), nonostante la buona efficacia clinica.

«Ciò» spiegano gli autori, capitanati da Bianca Weinstock-Guttman, del Jacobs MS Center for Research and Treatment, a Buffalo (USA) «ha sollevato la preoccupazione di un possibile effetto 'rebound' dopo l'interruzione di natalizumab, che è stato identificato principalmente alla MRI, ma è stata spesso associato anche a ricadute cliniche».

Due approcci a confronto: discontinuazione immediata oppure a gradini
Bilanciando il rischio di PML associato a trattamenti prolungati (oltre 24 mesi) con natalizumab rispetto ai benefici del controllo delle malattia e la soddisfazione dei pazienti, Weinstock-Guttman e colleghi hanno avviato uno studio di sospensione di natalizumab che è stato completato nell’ambito di un centro dedicato alla SM.

«Abbiamo proposto due diversi approcci: un protocollo con sospensione totale immediata a confronto di un protocollo a gradini a scendere, entrambi con reinserimento di una differente terapia modificante la malattia (DMT) - quali interferone, glatiramer acetato, dimetil fumarato, fingolimod o teriflunomide - entro 1-6 mesi dall'ultima infusione di natalizumab. Sono state ammesse infusioni mensili endovenose di steroidi durante il periodo di sospensione, il cui numero variava da 1 e 3 giorni (spesso legato alle richieste del paziente sulla base di precedenti esperienze di tolleranza agli steroidi)».

L'obiettivo primario dello studio era quello di confrontare le due modalità di intervento di cessazione di natalizumab: un gruppo IDG contro un approccio TG in base alle misure delle MRI seriali e al numero di recidive nel corso di un periodo di 12 mesi in pazienti trattati con natalizumab per almeno 24 mesi. Obiettivi secondari: confrontare i risultati di sicurezza e di disabilità tra i due diversi approcci per la discontinuazione della terapia con natalizumab interruzione a un follow-up di 12 mesi.

È stato impostato uno studio di fase IV, monocentrico, randomizzato in cieco singolo studio randomizzato, di 12 mesi. Sono stati arruolati 50 pazienti con SM recidivante che erano stati in terapia con natalizumab per un periodo di 24 mesi e per i quali era prevista la sospensione d natalizumab. I partecipanti sono stati randomizzati al gruppo di sospensione immediata (IDG) o graduale (TG).

Numero maggiore di lesioni alla risonanza magnetica con l’interruzione subitanea
I soggetti nel gruppo IDG hanno interrotto natalizumab in una sola volta e hanno avviato un altro DMT dopo l'ultima infusione di natalizumab, mentre il gruppo TG ha ricevuto due ulteriori infusioni di natalizumab, a 6 e 8 settimane (14 settimane dalla data di entrata nello studio) prima di iniziare un altro DMT. Studi standardizzati di MRI sono stati eseguiti al basale e a 6 e 12 mesi dall'ultima infusione di natalizumab.

È stato osservato un più alto tasso di recidive nel gruppo IDG (n = 28) rispetto a quello TG (n = 8) oltre 12 mesi dalla data dell’ultima infusione (p = 0,007), con la maggior parte delle recidive che si sono verificate entro 3 mesi dalla sospensione (20 ricadute vs 7, p = 0,012). Il gruppo IDG ha mostrato un più alto numero di nuove lesioni in T2 entro 6-12 mesi dalla sospensione (p = 0,025), un cambio medio assoluto più alto in T2 del volume delle lesioni da 0 a 12 mesi (1,1 vs 0,1 mL, p = 0,024) e un numero più elevato di nuove lesioni T1 ipointense lungo il periodo 0-12 mesi (p = 0,005) e dal basale a 6 mesi (p = 0,026) rispetto al gruppo TG.

«Natalizumab è uno dei DMT oggi disponibili per il trattamento della SM recidivante, avendo mostrato vantaggi significativi rispetto al controllo delle recidive, all'attività MRI e alla prevenzione della progressione della disabilità, sia nel trial pivotali sia in molteplici studi di osservazione di fase IV» evidenziano gli autori.

«Tuttavia» riprendono «la preoccupazione di PML sta limitando il suo uso a lungo termine. Una recente rivalutazione FDA ha indicato che il rischio stimato per lo sviluppo di PML in pazienti trattati con natalizumab per 24 cicli che sono positivi agli anticorpi anti-JCV rimane 1/1.000 nei pazienti con precedente uso di immunosoppressori e <1/1000 in pazienti senza precedenti ricorso a immunosoppressori, come indicato nel foglietto illustrativo iniziale di natalizumab. Il rischio sale a 12/1.000 in pazienti con precedente uso di immunosoppressori dopo 25-48 mesi di esposizione e a 3/1.000 senza precedenti immunosoppressori». Una condizione che richiede sempre un attento monitoraggio, come sottolineato in un recente articolo di Schwab N, et al.

Un ulteriore problema è la riattivazione della malattia dopo interruzione con natalizumab. Durante il periodo di discontinuazione della terapia in seguito dei grandi studi di fase III, è stato raggiunto un ritorno all’attività di malattia precedente all’inizio dello studio 4 mesi dopo l'interruzione del natalizumab. Anche la progressione della disabilità dopo l'interruzione del farmaco è motivo di preoccupazione.

L’estensione degli intervalli tra infusioni porta a stessa efficacia e a maggiore sicurezza
«I nostri dati» sostengono Weinstock-Guttman e colleghi «suggeriscono un risultato migliore (con meno ricadute e minore attività MRI) nel gruppo TG rispetto a quello IDG». La chiara spiegazione del beneficio rilevato nello studio non è del tutto chiaro, affermano i ricercatori. «Dati recenti provenienti da una grande esperienza multicentrica retrospettiva suggeriscono che estendere l'intervallo tra le infusioni di natalizumab possa fornire un'efficacia simile rispetto alle infusioni mensili, ma con un aumentato profilo di sicurezza».

In conclusione, sostengono gli autori, «il nostro studio fornisce una prova di classe II che un protocollo di sospensione graduale (con due infusioni supplementari estese di natalizumab) possa rappresentare un metodo di sospensione più sicuro, in quanto i pazienti del gruppo TG avevano meno ricadute e hanno mostrato un numero inferiore di lesioni nuove o ingrandite in T2 e in T1 rispetto a quelli del gruppo con trattamento immediato su un periodo di follow-up di 12 mesi dopo l'interruzione di natalizumab».

Weinstock-Guttman B, Hagemeier J, Kavak KS, et al. Randomised natalizumab discontinuation study: taper protocol may prevent disease reactivation. J Neurol Neurosurgery Psichiatry, 2018 Jan 18. [Epub ahead of print]
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Schwab N, Schneider-Hohendorf t, Pignolet B, et al. Therapy with natalizumab is associated with high JCV seroconversion and rising JCV index values. Neurol Neurommunol Neuroinflamm, 2016;3(1):e195.
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