Nabiximols, uno spray orale a base di cannabinoidi approvato al di fuori dagli Stati Uniti per vari sintomi della sclerosi multipla (SM), mostra benefici nel migliorare la spasticità e il dolore nella malattia del motoneurone quando somministrato come terapia aggiuntiva alla terapia standard, secondo una nuova ricerca pubblicata online su “Lancet Neurology”. 

«Questo studio è, a nostra conoscenza, il primo studio randomizzato controllato di sicurezza ed efficacia di un trattamento farmacologico per spasticità e il primo studio di nabiximols nella malattia del motoneurone» scrivono gli autori, guidati da Nilo Riva, dell'IRCCS Istituto scientifico San Raffaele-Università Vita-Salute San Raffaele di Milano.

Già impiegato nella sclerosi multipla
Gli attuali trattamenti comunemente usati per la spasticità nelle malattie del motoneurone come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la più comune e grave di queste malattie, inclusi baclofene, dantrolene e benzodiazepine, mancano di evidenza di efficacia in questo contesto e sono associati a effetti collaterali indesiderati inclus una maggiore debolezza muscolare o fatigue.

Nabiximols, uno spray orale che combina in parti uguali delta-9 tetraidrocannabinolo e cannabidiolo (THC-CBD), nel frattempo ha guadagnato il favore nel trattamento della spasticità nella SM, suggerendo un potenziale di efficacia nella spasticità in altre malattie.

Studio proof-of-concept condotto al San Raffaele di Milano
Per l'attuale studio di proof-of-concept, Riva e colleghi hanno arruolato 60 pazienti con almeno 3 mesi di sintomi spastici associati con SLA nota o sospetta o sclerosi laterale primaria (PLS) che stavano già assumendo un regime antispastico da almeno 30 giorni prima dell'arruolamento.

I pazienti sono stati randomizzati a un trattamento aggiuntivo con nabiximols a una dose aumentata a un livello predefinito titolato su 14 giorni o placebo per 6 settimane.

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario con miglioramento della spasticità, valutato dal cambiamento nel punteggio di spasticità della scala modificata di Ashworth (MAS), che misura l'intensità del tono muscolare, con una media di 0,11 (SD 0,48) nel gruppo nabiximols (n = 59) rispetto a un deterioramento di una media di 0,16 (SD 0,47) nel gruppo placebo (n = 30; P = 0,01) nel corso dello studio.

Maggiori miglioramenti sono stati osservati anche nei punteggi del dolore, riportati su una scala da 0 a 10, con nabiximols (-0,97 vs -0,06) e nell'impressione globale di cambiamento riportata dal paziente (P = 0,001).

Sebbene non ci fossero differenze significative in altri endpoint secondari, tra cui qualità del sonno, spasmi, spasticità, forza, test del neurone motore superiore e inferiore e punteggi sulla scala rivisitata di valutazione funzionale della SLA, gli score suggerivano qualche beneficio, secondo gli autori.

Sebbene gli effetti su spasmi, alterazioni del sonno e punteggi NRS di spasticità non fossero significativi, la direzione del cambiamento è stata costantemente a favore del trattamento attivo, e il punteggio NRS del dolore è migliorato significativamente nei destinatari di nabiximols, riportano i ricercatori.

Il miglioramento è stato particolarmente notevole considerando che i regimi esistenti dei pazienti stavano rapidamente perdendo attività, spiegano Riva e colleghi.

«I farmaci antispastici di prima linea, inclusi i miorilassanti generali come baclofene o le benzodiazepine, di solito funzionano per qualche tempo, ma con l'evolversi della malattia, che può accadere in mesi nella SLA, la rigidità muscolare può aumentare e un buon numero di pazienti richiedono nuove opzioni di gestione» proseguono.

Anche il miglioramento del dolore, che è riportato anche con l'uso di cannabinoidi in altre condizioni, è particolarmente importante, considerando che è una disturbo comune tra le persone con malattia del motoneurone, rilevano. «Sebbene il dolore sia un sintomo spesso trascurato nella malattia del motoneurone, la sua prevalenza è stata riportata fino al 51% -80%, influenza negativamente la qualità della vita e richiede un trattamento specifico dal 37% al 39% dei pazienti» specificano.

Il profilo di sicurezza
Non si sono registrati seri eventi avversi. Sebbene 21 (72%) dei partecipanti al gruppo nabiximols presentassero almeno un evento avverso potenzialmente correlato al trattamento, rispetto a quattro nel gruppo placebo (13%), nessuno dei pazienti ha sospeso definitivamente il trattamento durante la fase in doppio cieco.

Gli eventi avversi non gravi sono stati descritti come modesti ed erano coerenti con quelli comuni al trattamento con cannabinoidi: tre pazienti nel gruppo nabiximols che interrompevano temporaneamente il trattamento, uno a causa di nausea e ansia, uno che aveva avuto un’influenza e aveva avuto una caduta e uno che aveva una progressione di malattia progressione.

Sebbene nabiximols contenga THC, la componente psicoattiva della cannabis, Riva e colleghi fanno notare che i livelli sono molto inferiori a quelli tipicamente associati alla cannabis stessa.

«I livelli massimi di THC nel sangue (Cmax) raggiunti con questo farmaco spray oromucosale sono circa 60 volte inferiori ai livelli raggiunti attraverso l'inalazione di THC, quindi non erano attesi effetti simili a psicosi» spiegano. «Il farmaco è usato in Europa da decine di migliaia di pazienti con SM per anni senza gravi casi psicoattivi».

Si ritiene anzi che il THC abbia un ruolo importante nell'effetto anti-spasticità del nabiximols, aggiungono. «L'effetto miorilassante del farmaco è stato correlato a livelli bassi e continui di THC, così come l'analgesia. Il solo cannabidiolo ha mostrato effetti sulla zona dell'epilessia, ma non in modo rilevante sul rilassamento o il dolore muscolare».

La fase in aperto
Dopo la fase in doppio cieco dello studio di 6 settimane, tutti i partecipanti hanno avuto l'opportunità di iscriversi a una fase in aperto, e tra questi, due pazienti non hanno continuato e sette pazienti hanno finito per ritirarsi dalla fase in aperto a causa di effetti collaterali o progressione della malattia.

Nel frattempo, i partecipanti che erano stati nel gruppo placebo hanno mostrato miglioramenti sostanziali nei punteggi medi MAS durante la fase in aperto. «I risultati della fase di estensione supportano ulteriormente l'efficacia di nabiximols, anche se il disegno in aperto esclude la possibilità di trarre conclusioni definitive» affermano Riva e colleghi.

I limiti dello studio includono che la MAS, nonostante sia la misura oggettiva più utilizzata e meglio convalidata della spasticità, potrebbe non rappresentare pienamente l'esperienza della spasticità dei pazienti, e le misure auto-riportate potrebbero anche non essere in grado di rappresentare con precisione la spasticità, osservano gli autori. «La misura oggettiva ideale del sintomo altamente complesso della spasticità non esiste».

A.Z.

Riva N, Mora G, Sorarù G, et al. Safety and efficacy of nabiximols on spasticity symptoms in patients with motor neuron disease (CANALS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol, 2018 Dec 13. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30406-X. [Epub ahead of print]
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