Stato epilettico benzodiazepina-resistente: in seconda linea efficaci levetiracetam, fosfenitoina e valproato

Tre farmaci anticonvulsivanti utilizzati nello stato epilettico convulsivo refrattario alle benzodiazepine hanno mostrato livelli di efficacia molto simili. L'uso di levetiracetam, fosfenitoina e valproato ha portato ciascuno alla sospensione delle crisi e al miglioramento della vigilanza entro 60 minuti in circa la metā dei pazienti, e i tre farmaci sono stati associati a simili episodi di eventi avversi. Questi i risultati di un nuovo studio randomizzato controllato pubblicato sul "New England Journal of Medicine".

Tre farmaci anticonvulsivanti utilizzati nello stato epilettico convulsivo refrattario alle benzodiazepine hanno mostrato livelli di efficacia molto simili. L'uso di levetiracetam, fosfenitoina e valproato ha portato ciascuno alla sospensione delle crisi e al miglioramento della vigilanza entro 60 minuti in circa la metà dei pazienti, e i tre farmaci sono stati associati a simili episodi di eventi avversi. Questi i risultati di un nuovo studio randomizzato controllato pubblicato sul “New England Journal of Medicine”.

«I medici possono ora essere sicuri nell’usare uno di questi tre farmaci nei pazienti in stato epilettico per i quali la terapia con benzodiazepine non ha funzionato» scrivono gli autori, guidati da Robert Silbergleit, del Dipartimento di Medicina d'emergenza dell'Università del Michigan.

«Poiché tutti e tre i farmaci hanno livelli simili di efficacia, si può fare una scelta in base a disponibilità, convenienza, costo e quale di questi abbia funzionato bene in passato» aggiungono.

Silbergleit e colleghi osservano che circa il 60-70% dei pazienti con stato epilettico risponde alle benzodiazepine, «ma ciò significa che una quota compresa tra il 30% e il 40% non risponde».

In passato c'è stato un vuoto nel saper trattare i pazienti non responsivi alle benzodiazepine, spiegano. «Vari farmaci differenti sono attualmente utilizzati se le benzodiazepine falliscono» aggiungono. I tre più comuni sono levetiracetam, fosfenitoina e valproato, utilizzati nella grande maggioranza dei pazienti, ma non è chiaro se uno sia migliore degli altri.

«Non ci sono studi comparativi di efficacia a parte alcuni studi osservazionali inaffidabili, e c'è una reale necessità di sapere come trattare questi pazienti» sottolineano gli autori. Le convulsioni sono l'emergenza neurologica più comune osservata nel pronto soccorso (ER), aggiungono, e le convulsioni che continuano per più di 5 minuti possono essere pericolose per la vita.

Le caratteristiche dello studio ESETT
Per il presente studio, noto come “Established Status Epilepticus Treatment Tria” (ESETT), 384 tra bambini e adulti con stato epilettico convulsivo non responsivo al trattamento con benzodiazepine sono stati randomizzati a levetiracetam, fosfenitoina o valproato.

L'outcome primario di cessazione dello stato epilettico e miglioramento del livello di coscienza a 60 minuti si è verificato nel 47% dei pazienti assegnati a levetiracetam, nel 45% di quelli che hanno ricevuto fosfenitoina e nel 46% di quelli trattati con valproato.

La probabilità posteriore che levetiracetam fosse migliore di fosfenitoina e valproato era 0,41, la probabilità che fosfenitoina fosse migliore di levetiracetam e valproato era 0,24 e la probabilità che valproato fosse migliore di levetiracetam e fosfenitoina era 0,35.

C'è stata una tendenza verso un tempo più breve per l'interruzione della crisi favorevole al valproato, con 7,0 minuti, rispetto a 10,5 minuti per levetiracetam e 11,7 minuti per fosfenitoina - ma questi tempi potevano essere analizzati solo nel piccolo sottogruppo di 39 pazienti (10%) per i quali le registrazioni audio avevano permesso un tempismo accurato.

Anche i risultati sulla sicurezza erano simili fra i tre gruppi. La frequenza di ipotensione pericolosa per la vita è stata dello 0,7% nel gruppo levetiracetam, del 3,2% nel gruppo fosfenitoina e dell'1,6% nel gruppo valproato.

Un'aritmia si è verificata nello 0,7% nel gruppo levetiracetam e non vi sono stati casi negli altri due gruppi. L'intubazione endotracheale si è resa necessaria nel 20,0% del gruppo levetiracetam, nel 26,4% del gruppo fosfenitoina e nel 16,8% del gruppo valproato.

«Abbiamo rilevato che tutti e tre i farmaci erano praticamente identici in termini di efficacia e sicurezza, con ognuno che bloccava le convulsioni in circa la metà dei pazienti» commentano Silbergleit e colleghi.

Variabili in gioco
I ricercatori sottolineano che, sebbene sia possibile che tutti e tre i farmaci abbiano un'efficacia simile nonostante farmacologia e dosaggio diversi, possono esserci altri fattori che potrebbero aver influenzato i risultati, come il tempo che i medici attendono dopo la somministrazione del farmaco prima di passare a intubazione e anestesia .

«In questo studio, il farmaco di seconda linea è stato somministrato tra 5 e 30 minuti dopo la benzodiazepina» osservano.

«Nella maggior parte dei casi, se un paziente ha ancora convulsioni 5 minuti dopo la somministrazione di benzodiazepine, il farmaco di seconda linea viene somministrato molto presto, all’incirca nel minuto successivo, ma abbiamo concesso un intervallo fino a 30 minuti per includere pazienti che potrebbero aver smesso di avere convulsioni con la benzodiazepina ma che poi hanno ricominciato entro mezz'ora» precisano.

Il farmaco di seconda linea è stato somministrato mediante infusione da 10 minuti e ai medici è stato consigliato di attendere altri 10 minuti prima di passare all'intubazione, «ma non tutti i medici avranno seguito il protocollo esattamente allo stesso modo» spiegano Silbergleit e colleghi.

Nello studio si fa anche osservare che può essere difficile sapere con certezza chi ha risposto. «Non è sempre facile dire se un attacco si è fermato senza un elettroencefalogramma (EEG), esame non appropriato in Pronto Soccorso. I pazienti potrebbero aver smesso di avere convulsioni ma potrebbero averne ancora».

«Abbiamo definito il successo del trattamento come l'interruzione delle convulsioni e con i pazienti che si sono svegliati e hanno risposto entro 60 minuti, ma vi è variabilità in relazione a quanto tempo alcuni medici vogliono aspettare prima di provare approcci diversi. Inoltre, alcuni medici possono utilizzare criteri diversi per decidere quando intubare. Se il paziente non respirasse bene, potrebbe ritenere di dover intubare prima» scrivono gli autori.

Ricerche da effettuare con nuove tecnologie
I ricercatori non hanno testato queste diverse variabili cliniche , ma stanno pianificando di analizzare i loro dati per verificare se questi diversi modelli di pratica clinica possano avere avuto qualche effetto sui risultati.

Silbergleit e colleghi sostengono che il focus della ricerca sullo stato epilettico potrebbe ora passare alle migliori pratiche per i pazienti che hanno ancora convulsioni dopo che sono stati provati i farmaci di seconda linea, in una condizione di «reale stato epilettico refrattario».

La disponibilità di nuove macchine EEG più portatili porterà anche all’opportunità di caratterizzare meglio i pazienti e le loro esigenze nello stato epilettico, suggeriscono.

«È molto più facile dire se un farmaco funziona se possiamo vedere l'EEG durante il trattamento, ma eseguire un EEG è attualmente un processo abbastanza laborioso, non adatto per un rapido utilizzo in Pronto Soccorso per i pazienti in stato epilettico» aggiungono.

«Ora stanno uscendo nuovi dispositivi più piccoli e con un minor numero di elettrodi. Potrebbero non fornire altrettante informazioni ma saranno in grado di dirci se un paziente è ancora nello stato epilettico o meno. Questo aiuterà nel processo decisionale in situazioni di emergenza.

Possibilità di un intervento personalizzato
Lo stato epilettico è relativamente comune, con un'incidenza annuale compresa tra 10 e 41 casi per 100.000 abitanti e una mortalità di circa il 20%., osserva Phil Smith, dell’University Hospital of Wales, a Cardiff (Regno Unito), in un editoriale di commento.

Smith sottolinea che i clinici sono stati a lungo sollecitati invece a intervenire precocemente nel disturbo, in genere quando gli attacchi convulsivi persistono oltre i 5 minuti, poiché un ritardo nell'intervento può consentire agli attacchi convulsivi di continuare e diventare refrattari, con rischio di danni neurologici e morte.

L’editorialista sostiene che l'attuale studio randomizzato è una «realizzazione encomiabile» e che i risultati «possono consolidare i protocolli di gestione dei farmaci per lo stato epilettico resistente alle benzodiazepine».

Secondo Smith, avere tre farmaci endovenosi di seconda linea ugualmente efficaci significa che il medico può scegliere un farmaco che tenga conto delle singole situazioni che possono essere modificate da fattori come
  • la presunta causa sottostante dello stato epilettico; 
  • condizioni coesistenti, tra cui allergia, malattie epatiche e renali, ipotensione, propensione all'aritmia cardiaca e dipendenza da alcol e droghe; 
  • il trattamento antiepilettico attualmente prescritto; 
  • il costo del farmaco; 
  • l'approvazione del farmaco dell'agenzia governativa.
«Fornire prove a sostegno di una decisione terapeutica così importante ha il potenziale di salvare vite umane e tessuto cerebrale. Ma la sfida pratica per la gestione dello stato epilettico rimane la stessa di un tempo: garantire che i medici conoscano e seguano un protocollo terapeutico» conclude Smith.

Riferimenti bibliografici:

Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, et al. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med. 2019;381(22):2103–2113. doi:10.1056/NEJMoa1905795
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Smith PE. Management of Established Status Epilepticus. N Engl J Med. 2019;381(22):2171–2172. doi:10.1056/NEJMe1913775
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