Trattamento ambulatoriale delle crisi convulsive, midazolam in spray nasale efficace e sicuro in fase 3

Una nuova formulazione di midazolam somministrato come spray nasale monodose (MDZ-NS) nel trattamento ambulatoriale di pazienti con crisi convulsive (SC) si Ŕ dimostrata superiore al placebo nel fornire un controllo rapido e prolungato delle SC ed Ŕ risultato associato a un profilo di sicurezza favorevole. ╚ quanto emerge da uno studio pubblicato online su "Epilepsia".

Una nuova formulazione di midazolam somministrato come spray nasale monodose (MDZ-NS) nel trattamento ambulatoriale di pazienti con crisi convulsive (SC) si è dimostrata superiore al placebo nel fornire un controllo rapido e prolungato delle SC ed è risultato associato a un profilo di sicurezza favorevole. È quanto emerge da uno studio pubblicato online su “Epilepsia”.

Lo studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato condotto su pazienti di età pari o superiore a 12 anni con un regime stabile di farmaci antiepilettici da un team di ricercatori guidati da Kamil Detyniecki, dello Yale Comprehensive Epilepsy Center a New Heaven (Connecticut). «La maggior parte delle SC si verificano al di fuori degli ospedali, richiedendo in genere un intervento rapido per ridurre le sequele avverse, compreso uno stato epilettico potenzialmente pericoloso per la vita» ricordano gli autori.

Le difficoltà nel gestire l’emergenza con i farmaci oggi disponibili
«Le benzodiazepine per via endovenosa, il cardine del trattamento nelle emergenze convulsive, non possono essere somministrate da operatori non sanitari» proseguono. «Diazepam in gel rettale (PR-DZP) è l'unico farmaco approvato per la somministrazione extra ospedaliera negli Stati Uniti mentre midazolam per os (MDZ) è approvato per l'uso nei bambini in alcuni paesi europei».

«Entrambi, tuttavia, hanno limitazioni che limitano il loro uso» specificano. «In particolare, la somministrazione rettale può essere limitata da vincoli fisici e sociali, mentre il MDZ per bocca è associato al rischio di aspirazione, assorbimento non costante dovuto a ipersalivazione e metabolismo di primo passaggio se ingerito».

La somministrazione intranasale della soluzione iniettabile di MDZ è stata segnalata per la prima volta nel 1996 come un'opzione praticabile per il trattamento di bambini con crisi acute. Da allora, la sua efficacia è stata riportata in numerosi studi prospettici in aperto, sia in gocce direttamente nelle narici sia somministrato tramite spray o dispositivi di atomizzazione. Una nuova formulazione di MDZ, ottimizzata per la somministrazione come MDZ-NS, è stata sviluppata in combinazione con il dispositivo di erogazione come prodotto combinato.

L'obiettivo di questa sperimentazione, spiegano gli autori, era quello di valutare la sicurezza e l'efficacia di MDZ-NS rispetto al placebo nel trattamento ambulatoriale di pazienti con epilessia che stavano sperimentando un SC.

Positivi risultati del trial randomizzato vs placebo in doppio cieco
A seguito di una fase di prova di dose in clinica (TDP), i pazienti sono entrati in una fase comparativa ambulatoriale (CP) e sono stati randomizzati (in proporzione 2: 1) a ricevere in doppio cieco uno spray nasale di MDZ-NS 5 mg o placebo, somministrati dai fornitori di cura quando verificavano la comparsa di uno SC. L'endpoint primario di efficacia era il successo del trattamento (cessazione delle crisi entro 10 minuti e nessuna recidiva da 10 minuti a 6 ore dopo la somministrazione del farmaco sperimentale).

Gli endpoint secondari di efficacia erano la proporzione di pazienti con recidiva di crisi da 10 minuti a 4 ore e il tempo alla crisi successiva superiore a 10 minuti dopo la somministrazione di farmaco in doppio cieco. La sicurezza è stata monitorata costantemente. Su 292 pazienti ai quali è stata somministrata una dose di prova, 262 sono stati randomizzati e 201 hanno ricevuto un trattamento in doppio cieco per una SC (n = 134 MDZ-NS, n = 67 placebo, popolazione intent-to-treat modificata).

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con MDZ-NS rispetto al gruppo placebo ha raggiunto il successo del trattamento (53,7% vs 34,4%, p = 0,0109). Significativamente, un minor numero di pazienti trattati con MDZ-NS rispetto a quelli trattati con placebo ha presentato recidive di convulsioni (38,1% vs 59,7%; p = 0,0043).

L'analisi del tempo alla crisi successiva ha mostrato una separazione precoce (entro 30 minuti) tra MDZ-NS e placebo che è stato mantenuto per tutto il periodo di osservazione di 24 ore (21% di differenza a 24 ore; p = 0,0124). Sedici pazienti (5,5%) hanno interrotto a causa di un evento avverso emergente dal trattamento (TEAE) durante il TDP e nessuno durante il CP. Durante il CP, il 27,6% e il 22,4% dei pazienti nei gruppi MDZ-NS e placebo, rispettivamente, hanno sperimentato uno o più TEAE. Nessun paziente ha presentato depressione respiratoria centrale acuta.

Le conclusioni degli autori
«Un sistema standardizzato e commercialmente disponibile per la consegna di MDZ ottimizzato per la somministrazione intranasale dovrebbe facilitare l'uso di questo agente» osservano i ricercatori.

«L'uso di MDZ-NS in ambito ambulatoriale si è associato a un controllo rapido e prolungato delle crisi in pazienti con SC e il suo profilo di sicurezza, in pazienti giovani fino a 12 anni, è risultato accettabile. Questi risultati dimostrano il potenziale di MDZ-NS nell'affrontare un'importante esigenza clinica insoddisfatta» concludono gli autori.

A.Z.

Detyniecki K, Van Ess PJ, Sequeira DJ, et al. Safety and efficacy of midazolam nasal spray in the outpatient treatment of patients with seizure clusters—a randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. Epilepsia, 2019 May 29. doi: 10.1111/epi.15159. [Epub ahead of print]
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