Quando somministrato a pazienti che avevano avuto un ictus ischemico in presenza di stenosi o occlusioni di arterie cerebrali maggiori oltre 3 ore dall'insorgenza dei sintomi, desmoteplase non ha causato problemi di sicurezza ma non ha migliorato l’outcome funzionale rispetto al placebo. L’attivatore del plasminogeno dipendente dalla fibrina sembra però utile in gruppi prespecificati di pazienti con lesioni precoci all’RM pesate in diffusione inferiore ai 25 ml. Questo, in sintesi, il risultato del trial DIAS-3, apparso online su Lancet Neurology.

«Il trattamento dell’ictus ischemico è limitato all’uso di alteplase a 3 ore dall'insorgenza dei sintomi negli USA e 4,5 ore nella maggior parte dei Paesi europei» ricordano gli autori, guidati da Gregory W. Albers, del Stanford University Medical Center di Palo Alto (USA). «C'è dunque un “unmeet need” per i pazienti che si presentano al di là di questi limiti di tempo.
Desmoteplase presenta un’elevata specificità per la fibrina e specifi dati clinici in pazienti con ictus ischemico acuto hanno suggerito che questo farmaco sia associato con un basso rischio di emorragia cerebrale sintomatica e a elevati tassi di riperfusione precoce». In base a queste premesse, affermano Albers e collaboratori, «abbiamo voluto valutare la sicurezza e l'efficacia di desmoteplase, somministrato tra le 3 e le 9 ore dall'insorgenza dei sintomi in pazienti con occlusione o stenosi di alto grado delle principali arterie cerebrali».
In uno studio prospettico, in doppio cieco, multicentrico, a gruppi paralleli, randomizzato, sono stati arruolati pazienti di 77 ospedali in 17 paesi che hanno avuto un ictus ischemico con occlusione o stenosi di alto grado nelle principali arterie cerebrali. Gli arruolati sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1 - utilizzando gli elenchi generati al computer con stratificazione per valori basali alla National Institutes of Health Stroke e per età - al trattamento con desmoteplase (90 mg/kg) in 3-9 ore dopo l'insorgenza dei sintomi o a placebo. I pazienti, i ricercatori, il personale e il finanziatore erano mascherati al trattamento assegnato.

L'outcome primario era una versione modificata del punteggio favorevole Rankin Scale (0-2) al giorno 90 in tutti i pazienti trattati che hanno avuto almeno una misurazione post-basale della scala Rankin modificata. La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto farmaci in studio.

Tra il febbraio del 2009 e il novembre del 2013 i ricercatori hanno arruolato 492 pazienti e li hanno assegnati in maniera randomizzato a desmoteplase (n=247) e a un placebo (n=245); di questi, 236 nel primo gruppo e 237 nel secondo sono stati inclusi nell'analisi dell’endpoint primario. Il tempo mediano dall’insorgenza dell'ictus al trattamento è stato di 6,9 ore (IQR 5,7-8,0) per il placebo e 7,0 ore (6,0-7,9) per desmoteplase. Lo score (0-2) alla Rankin Scale modificata al giorno 90 si è verificato in 121 (51%) pazienti trattati con desmoteplase e in 118 (50%) nel gruppo placebo (odds ratio aggiustato: 1,20; 95% CI: 0,79-1,81; p = 0,40).

Dei 240 pazienti del gruppo desmoteplase 24 (10%) sono deceduti a confronto dei 23 (10%) dei 238 pazienti trattati con placebo. Eventi avversi gravi si sono verificati in 64 (27%) soggetti trattati con desmoteplase rispetto ai 69 (29%) dei 238 del gruppo placebo; sostanzialmente simile tra i gruppi di trattamento, infine, è risultata la frequenza di emorragia intracranica sintomatica (6 [3%] pazienti nel gruppo desmoteplase vs 5 [2%] in quello placebo), edema cerebrale sintomatico (5 [2%] vs 4 [2%]), ed emorragie maggiori (10 [4%] vs 15 [6%])

«Questo è il primo studio prospettico, randomizzato, controllato di fase 3 che ha testato l'effetto di un trombolitico per via endovenosa in pazienti con ictus ischemico con comprovata occlusione di un grande arteria, ma senza danno ischemico maggiore, trattati 3-9 ore dopo l'insorgenza dell'ictus» sostengono Albers e colleghi. «In questa popolazione di pazienti» convengono «desmoteplase non ha determinato un miglioramento significativo degli outcome funzionali a 90 giorni ma non ha aumentato la frequenza di emorragie cerebrali sintomatiche, comparsa di edema cerebrale sintomatica, o decessi».

Tuttavia, sottolineano gli autori, «abbiamo notato significativi miglioramenti (p<0,05) degli outcome funzionali tra i pazienti trattati con desmoteplase nel sottogruppo prespecificato dei soggetti con lesioni precoci RM pesate in diffusione inferiori a 25 ml [come già rilevato in precedenti analisi post hoc relative agli studi EPITHET e DEFUSE 2]: e nell’analisi ordinale prespecificata dei pazienti trattati oltre 7 ore dopo l'insorgenza dei sintomi dell’ictus».

Quanto sopra riportato – sostiene il gruppo di Albers - indica che desmoteplase in generale non apporta benefici quando somministrato 3-9 ore dopo l'insorgenza dei sintomi nei pazienti con occlusione dell’arteria cerebrale maggiore, mentre i potenziali effetti di desmoteplase in sottogruppi prespecificati supporta la tesi che alcuni pazienti potrebbero beneficiare della somministrazione del farmaco in una finestra di tempo più ampia. «L'associazione tra i pazienti che hanno ottenuto la ricanalizzazione e un buon risultato clinico nella nostra analisi post-hoc suggerisce che la riperfusione, anche in questo lasso di tempo ritardato, potrebbe essere benefica» concludono.

Arturo Zenorini
Albers GW, von Kummer R, Truelsen T, et al. Safety and efficacy of desmoteplase given 3-9 h after ischaemic stroke in patients with occlusion or high-grade stenosis in major cerebral arteries (DIAS-3): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol, 2015 Apr 30. [Epub ahead of print]
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