Un test salivare può predire il rischio di Alzheimer e guidare un trattamento preventivo con FANS

Il test della saliva per misurare i livelli di amiloide-beta42 (A-beta42) può contribuire alla prevenzione della malattia di Alzheimer (AD) attraverso la determinazione del rischio di AD, utile guida all'impiego di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come arma farmacologica preventiva. È quanto suggerisce una nuova ricerca di studiosi canadesi pubblicata sul "Journal of Alzheimer disease".

Il test della saliva per misurare i livelli di amiloide-beta42 (A-beta42) può contribuire alla prevenzione della malattia di Alzheimer (AD) attraverso la determinazione del rischio di AD, utile guida all'impiego di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come arma farmacologica preventiva. È quanto suggerisce una nuova ricerca di studiosi canadesi pubblicata sul “Journal of Alzheimer disease”.

Gli autori hanno utilizzato un test ELISA salivare per misurare i livelli di A-beta42 nella saliva e hanno scoperto che l'innalzamento dei livelli di A-beta42 nelle persone a rischio per lo sviluppo di AD era simile a quello dei livelli delle persone già affette da AD.

Dato che l'AD è un processo neuroinfiammatorio che inizia almeno 10 anni prima della comparsa dei deficit cognitivi, i ricercatori suggeriscono che un trattamento con FANS, avviato un decennio prima dell'età tipica di insorgenza dell’AD, possa essere efficace nel contrastare gli effetti infiammatori nelle persone in cui le cui concentrazioni di A-beta42 sono risultate alte.

«Sappiamo dagli anni '90 che le persone che assumono farmaci antinfiammatori sono risparmiati dall'AD, ma quello che non allora sapevamo allora e sappiamo invece adesso è quanto tempo prima della malattia si debba iniziare ad assumere questi farmaci e approssimativamente la quantità di cui se ne abbia bisogno» affermano gli autori, coordinati da Patrick McGeer, del Dipartimento di Psichiatria presso la University of British Columbia, a Vancouver (Canada).

In tal senso, specificano, «le risposte sono state molto lente a venire, ma la consapevolezza che si può imparare molto attraverso la misurazione della A-beta42 nella saliva ha fornito l'anello mancante».

La produzione extra-cerebrale di beta-amiloide
Nel cervello di pazienti con AD, la microglia attivata esprime l’HLA-DR (antigene leucocitario umano di classe II), un marcatore immunologico che si è ritenuto essere esclusivamente associato ai leucociti periferici, scrivono gli autori. Questi risultati suggeriscono che il cervello non gode del "privilegio immunologico" dall'infiammazione originata in altre parti del corpo.

Recenti ricerche hanno sottolineato il ruolo della neuroinfiammazione nello sviluppo dell'AD e dati epidemiologici hanno suggerito che i pazienti che usano farmaci FANS sono "risparmiati" dall'AD, proseguono i ricercatori che citano una precedente meta-analisi di 17 studi da loro condotta che dimostrava come i pazienti con artrite reumatoide trattati con questi agenti avessero un rischio inferiore di sviluppare AD rispetto a quelli che non li impiegavano.

«C'era un solo avviso costante in questi studi epidemiologici» avvertono gli autori. «L’assunzione di FANS deve essere stata avviati almeno 6 mesi prima e, preferibilmente, fino a 5 anni prima della diagnosi clinica di AD». La tomografia a emissione di positroni ha approfondito la comprensione di questo fenomeno rivelando l'accumulo di A-beta nel cervello e il test del liquido cerebrospinale (CSF) ha rivelato la sua concomitante riduzione del CSF.

Questi studi, insieme a ulteriori dati di imaging che hanno stabilito la perdita di tessuto cerebrale nell’AD, hanno indicato che l'insorgenza di AD «inizia più di un decennio prima che si sviluppino i segni clinici» affermano gli autori. Questa scoperta «spiega i dati epidemiologici secondo cui i FANS devono essere iniziati anni prima del rilevamento clinico di AD» aggiungono. Rimane la domanda su «come stabilire chi potesse essere a rischio per questo accumulo di A-beta e il conseguente declino cognitivo».

Contrariamente alle ipotesi precedenti in base alle quali il cervello come organo esclusivo che secerne A-beta42, recenti ricerche suggeriscono che l’A-beta42 è secreta in tutti i tessuti del corpo, e la sua presenza nella saliva è un «riflesso della sua produzione da parte delle ghiandole sottomandibolari» affermano gli autori. «Questi geni sono espressi tutto il giorno e ogni giorno in tutto il corpo, e i test sulla saliva hanno dimostrato di fornire informazioni sui livelli di A-beta42 in vari organi» spiegano McGeer e colleghi.

Una finestra di opportunità nella prima delle sei fasi di sviluppo della malattia
In un loro precedente studio gli autori avevano dimostrato che gli individui non a rischio di AD secernevano livelli di A-beta42 vicini a 20 pg/mL, indipendentemente dall'età o dal sesso, con produzione costante e invariata giorno per giorno e nel tempo.Al contrario, nelle persone con produzione di livelli elevati (41-60 pg/mL), tali livelli erano paragonabili a quelli riscontrati nei pazienti con AD. «Significativame nte, non ci sono stati casi sovrapposti» riportano gli autori.

McGeer e colleghi propongono un “impianto teorico a 6 fasi” dello sviluppo di AD. L'opportunità per l'intervento terapeutico diminuisce in ogni frase progressiva. La fase 1 inizia all'età di 55 anni, circa 10 anni prima dell'insorgenza dell’AD (che si verifica in genere a 65 anni).

Senza interventi, la prevalenza raddoppia ogni 5 anni. Il processo inizia con la deposizione di A-beta42 nel cervello e la riduzione dei livelli di A-beta42 nel liquido cerebrospinale.  «Le opportunità terapeutiche in questa fase iniziale sono le più alte», rilevano gli autori, intendendo «qualsiasi strategia che limiti la produzione di A-beta42, ne aumenti la clearance o ne impedisca l'aggregazione».

Nella fase 2 la malattia progredisce, le concentrazioni del cervello di A-beta continuano ad aumentare, mentre i livelli di CSF continuano a diminuire. Questo processo è accompagnato da aggregazione di tau corticale nel cervello. Nella fase 3 si ha lo sviluppo di grovigli corticali neurofibrillari. Nella fase 4 è rilevabile un lieve deterioramento cognitivo.

L'AD può essere diagnosticato clinicamente nella fase 5 e, nella fase 6 il deficit cognitivo progredisce da lieve a grave. Sebbene le opportunità terapeutiche nella fase 6 siano «minime», è «in questa fase che sono stati condotti la maggior parte degli studi clinici"» osservano gli autori. L'intervento con FANS preventivi, come l'ibuprofene, dovrebbe avvenire durante le fasi iniziali, prima dell'aggregazione tau, per contrastare il processo infiammatorio, sottolineano.

«Dato l'enorme potenziale dei test salivari che misurano i livelli di A-beta, le persone a rischio, come quelle con storia familiare, dovrebbero essere testate per determinare se debbano assumere ibuprofene durante la finestra di opportunità» sostengono McGeer e collaboratori. La saliva è «facilmente ottenibile attraverso un test non invasivo e fornisce una serie pulita di dati derivati dalla produzione di una singola ghiandola isolata» sottolineano.

Pur essendoci alcune preoccupazioni sul sanguinamento gastrico e altri rischi associati ai FANS, tali eventi «si verificano raramente, i rischi sono bassi e i benefici sono alti».Secondo alcuni commentatori, questo test rappresenta un buon inizio e, una volta verificata la sua predittività, si potrebbero utilizzare i test dei biomarcatori salivari per un'intera serie di altre condizioni, non solo l’AD.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
McGeer PL, Guo JP, Lee M, et al. Alzheimer's Disease Can Be Spared by Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. J Alzheimers Dis, 2018;62(3):1219-1222. doi: 10.3233/JAD-170706.
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