Valproato nell'epilessia, se vi Ŕ andatura instabile con cadute occorre controllare l'ammoniemia

In molti pazienti affetti da epilessia, un'instabilitÓ dell'andatura dovuta a iperammoniemia indotta da trattamento con valproato (VPA) Ŕ probabilmente poco riconosciuta. Questo disturbo pu˛ svilupparsi quando i livelli di VPA sono entro i limiti di riferimento e con enzimi epatici normali o leggermente elevati. ╚ quanto risulta da uno studio pubblicato online sugli "Acta Neurologica Scandinavica".

In molti pazienti affetti da epilessia, un’instabilità dell’andatura dovuta a iperammoniemia indotta da trattamento con valproato (VPA) è probabilmente poco riconosciuta. Questo disturbo può svilupparsi quando i livelli di VPA sono entro i limiti di riferimento e con enzimi epatici normali o leggermente elevati. È quanto risulta da uno studio pubblicato online sugli “Acta Neurologica Scandinavica”.

Il VPA è un farmaco antiepilettico (AED) ad ampio spettro utilizzato ampiamente in neurologia e in psichiatria per il trattamento di epilessia, emicrania e disturbi bipolari, ricordano gli autori, coordinati da Svetlana Kipervasser, Unità EEG ed Epilessia del Dipartimento di Neurologia del Tel-Aviv Sourasky Medical Center, Tel-Aviv (Israele).

Iperammoniemia, complicanza infrequente e spesso poco riconosciuta
«L'iperammonemia è una complicanza infrequente del trattamento VPA e può essere sottovalutata» specificano. «L'encefalopatia è la caratteristica clinica più comune dell'iperammonemia. Nell’ambito delle sequele predominanti l'instabilità dell'andatura e le cadute ricorrenti sono manifestazioni rare».

Inoltre, aggiungono Kipervasser e collaboratori, l’ammoniemia non è misurata di routine per lo studio di sintomi inspiegati nei pazienti con livelli sierici di VPA nel range di riferimento in assenza di prove di disfunzione epatica.

«L'iperammonemia» sottolineano i ricercatori «può verificarsi anche se i livelli sierici di VPA sono all'interno dell'intervallo di riferimento, con livelli sierici normali o leggermente elevati degli enzimi epatici. L'uso diffuso di VPA sottolinea la necessità di sospettare l'iperammonemia e di riconoscerla prima di un deterioramento clinico».

Cinque casi clinici di pazienti adulti con epilessia del lobo frontale
In questo studio sono descritti cinque casi clinici di pazienti adulti con epilessia del lobo frontale (FLE) che, dopo trattamento con VPA, hanno manifestato, quale effetto avverso primario, andatura instabile e cadute. Obiettivo: esaminare le manifestazioni cliniche e i fattori di rischio alla base dello sviluppo di iperammonemia.

I pazienti erano quattro uomini e una donna, di età compresa tra 25 e 42 anni. Tre di questi erano stati sottoposti a chirurgia dell'epilessia. Tutti erano sono stati trattati con politerapia farmacologica antiepilettica. Come detto, una delle principali sequele del trattamento è stata un’instabilità dell’andatura con cadute.

I pazienti hanno anche manifestato una lieve encefalopatia (in tutti i soggetti) e (in tre pazienti) ‘flapping tremors’ (disturbo caratterizzato da interruzioni irregolari del mantenimento della postura con perdita momentanea di una posizione fissa delle mani o delle braccia, seguita da un movimento brusco che riporta gli arti alla posizione originale) che si sono sviluppati dopo l'aggiunta di VPA (in tre pazienti) e con il trattamento cronico con VPA (due pazienti).

I livelli di VPA erano all’interno del range di riferimento. I livelli di ammoniemia erano significativamente elevati (291-407 micromoli/L; valori normali: 20-85) con enzimi epatici normali o leggermente elevati. La riduzione del dosaggi di VPA o la sua interruzione ha permesso il ritorno dei livelli di ammoniemia alla normalità e la risoluzione dei sintomi clinici, compresi gli attacchi epilettici, che sono scomparsi in due pazienti e, negli altri tre, sia diminuiti in frequenza sia divenuti di più breve durata.

Le ragioni più frequenti della mancata diagnosi
«Il riconoscimento di questa causa iatrogena di instabilità dell’andatura nei pazienti trattati con VPA - nonostante il loro livello sierico dell’AED sia entro il range di riferimento - è di particolare importanza in quanto le altre manifestazioni, compresa l'encefalopatia, possono essere lievi» commentano gli autori.

In effetti, proseguono «le alterazioni dello stato mentale sono le manifestazioni più comuni dell’encefalopatia indotta da VPA. Un’osservazione interessante nei nostri casi era invece che tutti e cinque i pazienti con FLE hanno sviluppato evidenti sintomi di instabilità di andatura che hanno portato a disabilità, pur avendo solo una lieve encefalopatia lieve».

«L'iperammonemia dovuta al trattamento con VPA è un raro effetto avverso, ma è importante che sia diagnosticata e perché potrebbe portare a complicazioni pericolose per la vita» sottolineano Kipervasser e collaboratori. «L'iperammonemia può essere non riconosciuta nei pazienti che non presentano le tipiche manifestazioni cliniche mentre i sintomi comportamentali potrebbero essere attribuiti a disturbi psichiatrici». Un'altra osservazione interessante è che i sintomi possono apparire poco dopo l'inizio della terapia con VPA o dopo diversi mesi o anni.

Le possibili spiegazioni per lo sviluppo dei sintomi
Ci sono diverse spiegazioni possibili per la predominanza dell'instabilità dell'andatura con cadute dovute a iperammonemia in questi pazienti. «L'ammoniaca è normalmente detossificata nel fegato e in altri tessuti dalla glutamina sintetasi, che nel cervello è in gran parte confinata negli astrociti» spiegano i ricercatori.

«Il lobo frontale contribuisce al controllo di postura, equilibrio e locomozione. Le convulsioni recidivanti originate dal lobo frontale e la resezione chirurgica possono portare a cambiamenti funzionali e morfologici che possono ipoteticamente alterare le funzioni astrocitiche, disturbare le interazioni neuro-gliali e portare allo sviluppo di andatura instabile e cadute ricorrenti» scrivono.

Secondo Kippervasser e colleghi, quindi, è possibile che le manifestazioni predominanti dell’andatura siano un risultato della malattia che colpisce la corteccia motoria e premotoria, importanti ai fini del cammino.

Altri fattori, come la combinazione di VPA con altri farmaci, possono anche contribuire allo sviluppo dell'iperammonemia. «Tutti i nostri pazienti stavano ricevendo una politerapia con AED» evidenziano gli autori. «Esistono alcune prove che l'uso concomitante di topiramato, acetazolamide, clobazam e induttori degli enzimi epatici, quali fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, che di solito riducono i livelli di VPA, possono potenziarne l'effetto aumentare i livelli di ammoniaca sierica».

Implicazioni di carattere clinico e un auspicio
«L'iperammonemia è probabilmente più comune di quanto sia generalmente riconosciuto nei pazienti trattati con VPA» ribadiscono i ricercatori. «A volte può anche svilupparsi in un paziente nel corso di un trattamento a lungo termine». Inoltre, la presentazione clinica non è necessariamente correlata a una elevata dose giornaliera dell’AED o a suoi livelli eccessivi nel sangue.

«Speriamo di aumentare il livello di consapevolezza dei medici riguardo a questa potenziale complicazione del trattamento con VPA. Poiché dopo la sospensione o la riduzione della dose dell'AED si è verificato un rapido miglioramento clinico in tutti e cinque i nostri casi, la diagnosi precoce e gli opportuni provvedimenti potrebbero impedire lo sviluppo di conseguenze anche severe» concludono gli autori.

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Kipervasser S, Elger CE, Korczyn AD, et al. Gait instability in valproate-treated patients: Call to measure ammonia levels. Acta Neurol Scand, 2017 Apr 23. [Epub ahead of print]
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