Vasculopatia aterosclerotica, rivaroxaban add-on ad ASA dimezza tassi di ictus ischemico e non alza rischi di emorragia intracerebrale

Una nuova ricerca - presentata all'International Stroke Conference (ISC) 2018, a Los Angeles - dimostra che, in pazienti con malattia vascolare aterosclerotica stabile, rivaroxaban associato ad acido acetilsalicilico (ASA) taglia di quasi la met il tasso di ictus ischemico senza un significativo incremento del rischio di emorragia intracerebrale (ICH) rispetto all'ASA.

Una nuova ricerca – presentata all’International Stroke Conference (ISC) 2018, a Los Angeles - dimostra che, in pazienti con malattia vascolare aterosclerotica stabile, rivaroxaban associato ad acido acetilsalicilico (ASA) taglia di quasi la metà il tasso di ictus ischemico senza un significativo incremento del rischio di emorragia intracerebrale (ICH) rispetto all'ASA.

L’associazione si è dimostrata particolarmente efficace nella prevenzione dell'ictus secondario, ha riferito il primo autore dello studio, Mike Sharma, professore associato di Medicina (Neurologia) alla McMaster University di Hamilton (Canada). Ciò che si è visto, in sintesi, è un ulteriore vantaggio di rivaroxaban in aggiunta all'ASA, ha detto.

Alla base i risultati dello studio COMPASS, svolto su pazienti senza fibrillazione atriale
Queste evidenze derivano dai risultati aggiornati dello studio COMPASS (Effect of Rivaroxaban with Aspirin on Stroke Outcomes in the Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies). «I pazienti con malattia cardiovascolare stabilita hanno un alto tasso di eventi aggiuntivi, tra il 5 e il 10%, nonostante le moderne terapie preventive» ha proseguito Sharma. «L'ASA è stata a lungo il trattamento antitrombotico standard per la prevenzione».

«Siamo rimasti fermi sull’ASA per decenni» ha affermato, pur essendo questo scarsamente efficace ai fini della prevenzione dell’ictus. «Se non si ha avuto un evento pregresso l’ASA riduce il rischio di circa il 12%, ma anche se si è già presentato un ictus o un infarto, il rischio è ridotto soltanto di circa il 19%». Come è noto, rivaroxaban è un inibitore selettivo del fattore diretto Xa indicato per il trattamento della trombosi venosa profonda nelle gambe e per la prevenzione dell'ictus nel contesto della fibrillazione atriale (AF).

Lo studio COMPASS ha arruolato 27.395 pazienti in 602 centri in 32 paesi. I partecipanti avevano avuto un infarto del miocardio (IM) entro 20 anni o una malattia multivasale, o soffrivano di malattia arteriosa periferica (PAD), includendo soggetti che avevano ricevuto un intervento chirurgico per PAD o claudicatio intermittens con stenosi carotidea (di cui almeno il 50% erano asintomatiche) e rivascolarizzazione carotidea.

Sull’intera popolazione totale studiata, 1.032 pazienti avevano avuto precedentemente un ictus. I pazienti con AF sono stati esclusi dallo studio. Lo studio ha previsto tre gruppi di trattamento: ASA 100mg/die, rivaroxaban 2,5 mg bis/die e una combinazione di rivaroxaban 2,5 mg bis/die e ASA 100 mg/die. Lo studio era stato disegnato per durare fino a 4 anni ma è stato interrotto precocemente al 23° mese, dopo che un’analisi ad interim aveva scoperto "un'efficacia schiacciante" della terapia combinata, ha ricordato Sharma.

I risultati primari dell’endpoint composito di morte cardiovascolare, ictus o IM sono stati pubblicati sul “New England Journal of Medicine” nell’ottobre del 2017 (1) e presentati al meeting della European Society of Cardiology.

Quella analisi aveva dimostrato che i tassi degli eventi erano del 4,1% per la terapia di associazione e del 5,4% per il gruppo ASA (hazard ratio [HR] per associazione vs ASA: 0,76; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,66 - 0,86; P <0,0001), ma si erano verificati eventi emorragici maggiori in più pazienti nel gruppo di associazione (3,1% vs 1,9%; HR: 1,70; IC 95%: 1,40 - 2,05; P <0,001). Il sanguinamento intracranico o fatale non era differente tra questi due gruppi. Rivaroxaban di per sé non aveva mostrato un beneficio rispetto all'ASA da solo.

Analisi attuale focalizzata sull’ictus come endpoint
L'analisi attuale (2) si è focalizzata specificamente sugli endpoint ictali e ha riscontrato una riduzione significativa della terapia di associazione rispetto al solo ASA (HR: 0,58; IC 95%: 0,44 - 0,76; P <0,0001). L’HR con il solo rivaroxaban era 0,82 (IC 95%, 0,65 - 1,05, P = 0,12).

Dalle curve di Kaplan-Meier si è notato che c'era una precoce e consistente separazione del braccio rivaroxaban più ASA rispetto a quello solo ASA, ha sottolineato Sharma. In particolare il solo rivaroxaban rimaneva molto vicino al braccio ASA e si separava a circa 18 mesi. «Non siamo sicuri del motivo di questo comportamento che, comunque, non mostra benefici significativi» ha aggiunto.

Riguardo l'ictus ischemico, come sopra accennato, il rischio è apparso quasi dimezzato dalla terapia di combinazione (HR per la terapia combinata rispetto al solo ASA: 5,1) con una «robusta separazione precoce delle curve» ha affermato Sharma. «Ancora una volta, rivaroxaban da solo rimaneva molto vicino al braccio ASA fin verso i 18 mesi e poi si separava».

L'analisi ha evidenziato che il tasso di trasformazione emorragica (sanguinamento nell’area dell’infarto) era ridotto nei pazienti che assumevano la terapia di associazione rispetto a quelli trattati con solo ASA (HR: 0,35; IC 95%: 0,13-0,99; P = 0,04). «Ci saremmo aspettati che questo tasso venisse potenziato dall'anticoagulazione» ha commentato Sharma.

Non si è registrato un aumento statisticamente significativo nell'ictus emorragico con l'approccio combinato rispetto all'ASA da solo (P =0,33), tuttavia, più emorragie si sono verificate con la combinazione che con la monoterapia con ASA (15 vs 10). «Con tutti gli inibitori del fattore Xa c'è un aumento del sanguinamento nel tratto gastrointestinale. In questo studio, con la terapia combinata abbiamo visto un leggero aumento del sanguinamento al di fuori del cervello ma, fortunatamente, nessun aumento reale all'interno del cervello» sottolinea Sharma.

Riguardo alla mortalità a 30 giorni, non si sono registrate differenze significative tra i gruppi. Per quanto riguarda la possibilità di residuare disabilità o andare incontro a exitus (modified Rankin Scale [mRS] score da 3 a 6) a 7 giorni o alla dimissione ospedaliera, la terapia combinata è rimasta superiore (HR: 0,58; IC 95%: 0,37 - 0,89; P = 0,01).

Elementi utili per la pratica clinica
Il più grande fattore predittivo di qualsiasi tipo di ictus era l’averne avuto uno in passato (2,6% all'anno; P = 0,0001). Un IM precedente non ha aumentato significativamente il rischio di ictus. Avere una stenosi carotidea o avere subito un precedente intervento chirurgico carotideo o con stent ha aumentato il rischio di ictus ischemico ma non di ictus emorragico.

Mentre si stima che il 77% degli ictus si verifichi in pazienti che non hanno mai avuto uno stroke, i ricercatori hanno voluto esaminare il rischio in quelli con storia di ictus. In questa popolazione in prevenzione secondaria, quelli trattati con ASA hanno avuto un tasso di ictus del 3,4% annuo, ma tra quelli con terapia combinata il tasso si è ridotto allo 0,7% all'anno (HR: 0,42; IC 95%: 0,19 - 0,92; P = 0,03).

La riduzione del rischio assoluto è risultata di 2,7 punti percentuali all'anno e il number-needed-to-treat è stato calcolato in 37. Sharma ha poi sottolineato che questo approccio combinato non è adatto per tutti i pazienti.

«Se si ha una malattia coronarica, un precedente IM o una PAD o una stenosi carotidea, questa è assolutamente una combinazione da considerare. Se il paziente, invece, non ha alcuna di queste condizioni, non siamo sicuri che si abbia lo stesso beneficio» ha concluso, precisando che il concetto vale anche per l'ASA da solo.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
1) Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med,2017 Oct 5;377(14):1319-1330. doi: 10.1056/NEJMoa1709118.
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2) International Stroke Conference (ISC) 2018. Late-breaking abstract 7. Presented January 25, 2018.