“Una delle principali sfide della genetica umana è quella di escogitare una strategia sistematica per integrare variabili patologiche con differenti data set genomici e biologici, allo scopo di fornire indicazioni riguardanti la patogenesi della malattia e di guidare la scoperta di farmaci destinati a condizioni complesse quali l’artrite reumatoide”

Si apre con queste parole l’abstract di un importante lavoro pubblicato pochi mesi fa su Nature da un ben nutrito gruppo di ricercatori ed esperti provenienti da 63 fra le più prestigiose università e centri di ricerca del mondo, soprattutto da USA e Giappone (1).

Il risultato? Una imponente meta-analisi di studi di associazione genome-wide (in inglese, genome-wide association study) che ha incluso un totale di più di 100.000 soggetti di origine europea o asiatica, di cui 29.880 pazienti con artrite reumatoide (AR) e 73.758 controlli, valutando circa 10 milioni di polimorfismi di singoli nucleotidi.

L’indagine ha permesso di identificare 42 nuovi loci genici che costituiscono un fattore di rischio per lo sviluppo dell’AR, portandoli ad un totale di 101.
Quello che i ricercatori hanno architettato è stata una sequenza di analisi in silico supportata da metodi bioinformatici e basata su annotazioni funzionali, loci genomici che regolano i livelli di espressione di determinati mRNA localizzati nei pressi (o come si dice in genetica “cis”) dei geni di origine e analisi di numerosi pathway coinvolti nell’eziopatogenesi dell’AR. Tutto ciò sapientemente unito a nuovi metodi basati sulla sovrapposizione genetica con immunodeficienze primarie umane, mutazioni somatiche ematologiche tumorali e fenotipi di topi knockout, che ha portato alla creazione di un cocktail metodologico al tempo stesso innovativo e strategico.

Sono stati così individuati 98 geni candidati, presenti a livello di questi 101 loci, che gli autori hanno dimostrato essere i target biologici di terapie già approvate per il trattamento dell’AR o di terapie che hanno ad oggi altre indicazioni, ma che potrebbero essere impiegate con successo nell’AR.

Un obiettivo degli scienziati è stato infatti quello di valutare il potenziale ruolo della genetica nella scoperta di nuovi farmaci. L’ipotesi di partenza è stata la seguente: “se la genetica umana è utile per la validazione di target terapeutici, allora essa dovrebbe poter essere in grado di identificare farmaci esistenti per l’AR”.

Per testare questa ipotesi, gli autori del lavoro hanno ottenuto i geni di 871 target terapeutici corrispondenti a farmaci già approvati o ancora in fase sperimentale per il trattamento di numerose condizioni patologiche umane. In questo modo essi hanno valutato se qualcuna delle proteine prodotte dai geni di rischio identificati per l’AR - o un qualunque altro gene codificante per proteine che interagiscono con altre proteine dello stesso pathway (PPI network) - potesse essere il target farmacologicamente attivo di farmaci già approvati per l’AR.

Ventisette geni codificanti per target di farmaci già approvati per l’AR hanno mostrato una sovrapposizione significativa con i 98 geni potenzialmente coinvolti nell’eziopatogenesi dell’AR. Espandendo la casistica anche ai geni del PPI network sono emersi addirittura 2.332 geni, di cui soltanto 18 in overlap.

Alcuni esempi di terapie approvate per l’AR che l’analisi è stata in grado di individuare sono tocilizumab, tofacitinib e abatacept.

Invece, fra le terapie non approvate per l’AR che l’analisi ha individuato come potenzialmente idonee, vi erano 3 farmaci anti-tumorali, impiegati nel trattamenti di tipi di cancro diversi, aventi come target terapeutico CDK6 e CDK4.
In particolare un inibitore di CDK6/CDK4, noto come flavopiridolo, si è già dimostrato utile nel ridurre l’attività di malattia in modelli animali di AR.

Un’altra evidenza a supporto di questa scoperta è il fatto che alcuni farmaci approvati per l’AR erano stati inizialmente sviluppati per il trattamento del cancro; fra questi il ben noto rituximab.

Sebbene siano necessari ulteriori studi, gli autori suggeriscono che i geni target ed i farmaci selezionati attraverso l’approccio da loro utilizzato possano rappresentare candidati promettenti per la scoperta di nuovi trattamenti per l’AR.

“Il riposizionamento di un farmaco è considerato un approccio promettente per ridurre i costi della scoperta di farmaci, e i progetti futuri dovrebbero valutare se questo approccio di ‘riposizionamento del farmaco guidato dalla genetica’ possa essere efficace anche in altre patologie umane complesse”, afferma il Prof. Yoshihiro Okada, primo autore del lavoro e unico autore di una review (2) pubblicata più di recente su Clinical Genetics.

Complessivamente questo studio genetico ha gettato luce su geni fondamentali, pathway e tipi di cellule che contribuiscono alla patogenesi dell’AR, fornendo un’evidenza empirica che la genetica dell’AR può offrire informazioni estremamente significative per la scoperta di nuovi farmaci.

“Attraverso uno studio genetico omnicomprensivo di 100.000 soggetti abbiamo identificato 42 nuovi loci genetici di rischio per l’AR, fornendo nuove indicazioni sull’eziopatogenesi dell’AR. In particolare abbiamo evidenziato il ruolo della genetica nella scoperta di nuovi farmaci […] con un approccio sistematico attraverso cui i dati genetici umani possano essere integrati in modo efficace con altre informazioni biologiche per derivarne indicazioni biologiche e guidare la drug discovery”, concludono gli autori.

Francesca Sernissi

Riferimenti:
(1) Okada Y et al. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. Nature. 2014 Feb 20;506(7488):376-81. doi: 10.1038/nature12873. Epub 2013 Dec 25.

(2) Okada Y. From the era of genome analysis to the era of genomic drug discovery: a pioneering example of rheumatoid arthritis. Clin Genet. 2014 Jul 25. doi: 10.1111/cge.12465.