Intercept Pharmaceuticals sbarca in Italia. Nuove cure in arrivo per le epatopatie non virali

Arriva in Italia una nuova realtà biofarmaceutica molto interessante. Si tratta di Intercept Pharmaceuticals, società con sede negli Stati Uniti specializzata nei farmaci per la cura delle epatopatie non virali per le quali non sono ancora disponibili trattamenti soddisfacenti. Il suo prodotto più promettente è l'acido obeticolico, un farmaco sviluppato per la colangite biliare primaria, per la steatoepatite non alcoolica e altre patologie epatiche. Quella di Intercept è una storia che ci è sembrato molto interessante farvi conoscere e ne abbiamo parlato con il Regional Medical Director per l'Italia, il dott. Luigi Picaro.

Arriva in Italia una nuova realtà biofarmaceutica molto interessante. Si tratta di Intercept Pharmaceuticals, società con sede negli Stati Uniti specializzata nei farmaci per la cura delle epatopatie non virali per le quali non sono ancora disponibili trattamenti soddisfacenti.

Il suo prodotto più promettente è l’acido obeticolico, un farmaco sviluppato per la colangite biliare primaria, per la steatoepatite non alcoolica e altre patologie epatiche. L’acido obeticolico e’ un farmaco sperimentale al momento in fase di revisione da parte di Fda ed Ema. L’acido obeticolico non è attualmente approvato per l’utilizzo clinico in alcun Paese

La società è quotata al Nasdaq ma le sue radici sono italiane perchè le prime ricerche sull’acido obeticolico sono state condotte in Italia e l’attuale maggior azionista è una società di investimenti italiana, la Genextra.

Quella di Intercept è una storia che ci è sembrato molto interessante farvi conoscere e ne abbiamo parlato con il Regional Medical Director per l’Italia, il dott. Luigi Picaro.

Puo’ dirci qualcosa a proposito di Intercept e della sua storia ?
Intercept Pharmaceuticals (Intercept) e’ una societa’ biofarmaceutica impegnata nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie innovative per la cura di malattie epatiche croniche per le quali non sono disponibili trattamenti efficaci.
La nostra molecola leader, l’acido obeticolico (OCA), e’ un agonista dell’ FXR (farnesoid X receptor). Stiamo sviluppando OCA  in diverse indicazioni, inclusa la cirrosi biliare primaria, di recente rinominata  “colangite biliare primaria” (PBC), la steatoepatite non alcoolica (NASH), la colangite sclerosante primaria (PSC) e l’atresia biliare.
Intercept e’ stata fondata nel 2002 e il suo headquarter si trova a New York negli USA. In questo momento, Intercept impiega circa 400 persone in vari Paesi Europei e negli USA.

Quale ruolo ha giocato l’Italia nella storia di Intercept ? E quale ruolo avra’ questo Paese nello sviluppo di Intercept ?
L’Italia ha avuto un ruolo fondamentale nella storia di Intercept, sin dalla fondazione della societa’. Nel 2002 il co-fondatore di Intercept, il Prof. Roberto Pellicciari, e il suo gruppo di ricercatori dell’Universita’ di Perugia, hanno pubblicato  il primo studio preclinico con OCA sul Journal of Medicinal Chemistry. La società biofarmaceutica di investimenti Genextra e’ il principale azionista di Intercept. Il  nostro Chief Scientific Officer, Dr. Luciano Adorini, e’ Italiano. 
In questo momento, Intercept possiede una societa’ affiliata in Italia che funge da Legale Rappresentante per i propri studi clinici nell’Unione Europea allo scopo di soddisfare i requisiti regolatori. La costruzione del Team Italiano di Intercept e’ iniziata nel Maggio 2015. Il Team Medical Affairs e il Team Clinical Operations sono al lavoro da diversi mesi e stanno conducendo numerose attivita’ nel Paese.

In quali aree terapeutiche siete impegnati ? Che impatto clinico e sociale posseggono tali aree terapeutiche ?
Siamo impegnati nello sviluppo di soluzioni terapeutiche per malattie croniche del fegato  per le quali non sono ancora disponibili trattamenti efficaci. La nostra molecola leader, l’acido obeticolico (OCA),  e’ in corso di sviluppo per il trattamento di diverse malattie croniche del fegato, tra le quali la colangite biliare primaria, in precedenza denominata cirrosi biliare primaria (PBC), la steatoepatite alcoolica (NASH), la colangite sclerosante primaria (PSC) e l’atresia biliare. Per tutte le suddette condizioni esistono al momento opzioni terapeutiche limitate o, in alcuni casi, nessuna opzione terapeutica e’ disponibile.
La PBC e’ una malattia rara del fegato che origina primariamente dalla distruzione su base autoimmune dei dotti biliaricon conseguente colestasi.  La malattia colpisce soprattutto il sesso femminile,  interessando circa 1 donna su 1000 dopo i 40 anni di eta’. In Europa, la malattia e’ causa di circa la meta’ dei trapianti di fegato a seguito di malattie colestatiche a del 6% di tutti i trapianti di fegato. Nessuna nuona opzione terapeutica per questa malattia e’ stata introdotta negli ultimi 20 anni.

La steatoepatite non alcoolica (NASH) e’ una malattia epatica grave causata dall’eccessivo accumulo di grasso nel fegato che causa infiammazione cronica e, successivamente, fibrosi progressive (scarring) che puo’ condurre a cirrosi ed infine ad insufficienza epatica, cancro e morte. Non vi sono al momento opzioni terapeutiche approvate per questa malattia.
La colangite sclerosante primaria (PSC) e’ una malattia colestatica autoimmune. Circa il 70% dei pazienti affetti da questa malattia e’ di sesso maschile e una quota pari al 75% di questi pazienti e’ affetto da malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), principalmente colite ulcerosa. La PSC e’ tipicamente piu’ aggressiva della PBC, puo’ causare ostruzione biliare, infezioni e colangiocarcinoma  ed epatocarcinoma. Si tratta di una malattia orfana con elevati bisogni non soddisfatti dal punto di vista della terapia e nessun trattamento approvato per l’uso clinico

L’Acido Obeticolico, OCA, e’ il vostro farmaco leader. Di cosa si tratta ? Come agisce ? Da dove origina ?  
OCA e’ un analogo degli acidi biliari ed e‘ agonista di FXR (Farnesoid X Receptor). FXR e’ un recettore nucleare che regola la sintesi degli acidi biliari e la loro clearance epatica, prevenendone in tal modo l’accumulo che puo’ risultare tossico.
OCA e’ in sviluppo per il trattamento di seconda linea della PBC in pazienti che non rispondono adeguatamente ad ursodiol o non tollerano il trattamento con questo farmaco che risulta essere al momento l’unico agente approvato per questa indicazione. Lo sviluppo di OCA e’ in corso anche per altre indicazioni, tra cui NASH, PSC ed atresia biliare.

Alla fine degli anni novanta e all’inizio del nuovo millennio sono stati compiuti numerosi sforzi  e progressi nell’ambito dello studio degli acidi biliari ed i ricercatori hanno iniziato a comprendere il ruolo dell’FXR come recettore nucleare per gli acidi biliari. Nel 2002, Intercept e’ stata fondata con lo scopo di tradurre queste nuove acquisizioni in soluzioni terapeutiche per trattare malattie epatiche ancora prive di opzioni di trattamento soddisfacenti. Co-fondatori di Intercept sono stati il Dr. Mark Pruzanski, attuale CEO della Societa’, e il Prof. Roberto Pellicciari dell’Universita’ di Perugia. Quest’ultimo, unitamente al suo team di ricercatori, ha pubblicato I risultati del primo studio preclinico di OCA che dimostrava che il meccanismo d’azione di FXR e’ in grado di ridurre la sintesi degli acidi biliari e quindi, potenzialmente, di trattare malattie come la PBC.

A che punto siete con lo sviluppo di OCA in PBC? Potrebbe darci qualche dettaglio sui dati clinici   esistenti su questo argomento ? Quando vi aspettate l’approvazione in questa indicazione ?
OCA sta compiendo il percorso regolatorio previsto negli USA e nell”Unione Europea per  l’indicazione PBC. La FDA ha assegnato ad OCA la Priority Review per il trattamento della PBC  ed ha fissato al 29 Maggio 2016 la data per processare la richiesta di approvazione. Nell’Unione Europea, Intercept prevede di poter lanciare il farmaco nella seconda meta’ del 2016. 
La richiesta di approvazione in USA e nell’Unione Europea e’ basata sui dati generati dallo studio  di fase III POISE e da due studi di fase II. Tutti gli studi hanno raggiunto gli endpoint primari con alto grado di significativita’. Intercept ha richiesto l’approvazione di OCA in combinazione con acido ursodeossicolico (UDCA) nei pazienti adulti con risposta non adeguata ad UDCA o come monoterapia nei pazienti adulti che non tollerano UDCA.

E’ in corso lo sviluppo di OCA nell’indicazione NASH. Puo’ darci qualche dettaglio sui dati esistenti in questa indicazione ? Quando attendete l’approvazione ?
Nel Settembre 2015 abbiamo annunciato la partenza dello studio di fase III REGENERATE nei pazienti affetti da NASH con fibrosis epatica  di grado avanzato. Si tratta di uno studio internazionale disegnato a seguito del positivo risultato dello studio di fase IIb FLINT ed in accordo con FDA ed EMA. Lo studio comprende un’analisi istologica ad interim dopo 72 settimane di trattamento in 1400 pazienti, che  rappresenta la base per la richiesta iniziale di approvazione  per l’indicazione NASH con fibrosi  negli Usa ed in altri Paesi. Lo studio prevede la valutazione di due endpoint “co primary”: 1) miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH, 2) risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi

Quando pensate di completare il programma di fase III nell’indicazione NASH ?
Abbiamo da poco annunciato l’inizio dello studio di fase III REGENERATE e per questo   al momento e’ troppo presto per fare previsioni sul completamento di questo programma. Come detto, il trial include una valutazione istologica di interim dopo 72 settimane di trattamento in 1400 pazienti  che  rappresenta la base per la richiesta iniziale di approvazione  per l’indicazione NASH con fibrosi negli USA ed in altri Paesi

Altre Societa’ stanno lavorando allo sviluppo di soluzioni terapeutiche per la NASH. Come vi collocate rispetto a queste ultime ?
NASH diverra’ la causa principale di ricorso a trapianto di fegato entro l’anno 2020 e per questo esiste un enorme bisogno di soluzioni terapeutiche efficaci. E’ bene per i pazienti che  vi siano piu’ societa’ impregnate in questo settore. Naturalmente non possiamo esprimere commenti sull’attivita’ svolta da queste ultime ma siamo entusiasti per la partenza dello studio REGENERATE, disegnato a seguito dei positivi risultati dello studio di fase IIb FLINT, e siamo ottimisti sul futuro del nostro programma di sviluppo in questa indicazione

Puo’ darci qualche dettaglio sui dati di OCA in PSC ?
Nel Dicembre 2014 abbiamo iniziato uno studio internazionale di fase II finalizzato a valutare l’effetto di 24 settimane di trattamento con vari dosaggi di OCA vs placebo in pazienti affetti da PSC. Endpoint primario dello studio e’ la riduzione nei livelli sierici di ALP nei confronti di placebo. In aggiunta, lo studio valuta anche l’effetto di OCA su altri parametri della funzionalita’ epatica ed i sintomi di colite ulcerosa (una malattia presente nella maggioranza dei pazienti affetti da PSC)

Puo dirci qualcosa a proposito del profilo di sicurezza di OCA, particolarmente a livello cardiovascolare ?
Il prurito rappresenta uno degli eventi avversi piu’ di frequente osservati a seguito di trattamento con OCA.
Durente lo studio di fase IIb FLINT, il trattamento con OCA ha determinato miglioramento della fibrosi epatica (l’elemento piu’ da vicino correlato con la mortalita’ da causa cardiovascolare ed epatica) e di altri marcatori di rischio cardiovascolare, tra cui il peso corporeo, la pressione arteriosa sistolica ed il rapporto trigliceridi/HDL.

Il trattamento con OCA non e’ risultato associato a variazioni nello score di rischio  di Framingham, che rappresenta un parametro di valutazione del rischio cardiovascolare nel lungo termine. In coerenza con i  risultati riportati in precedenza, il trattamento con OCA e’ risultato associato con variazioni nei livelli di colesterolo  che si sono sviluppate entro 12 settimane dall’inizio della terapia. Tali variazioni hanno mostrato successivamente una tendenza alla reversibilita’ entro la fine del trattamento. I valori sono ritornati ai livelli presenti al baseline durante le 24 settimane successive alla fine del trattamento previsto dallo studio FLINT.

Anomalie del quadro lipidico, che comprendono aumento del colesterolo totale, HDL ed LDLc  sono osservabili nei pazienti affetti da PBC. Nello studio di fase III POISE eseguito in pazienti affetti da PBC, sono stati osservati decrementi modesti ma significativi nei livelli di trigliceridi, colesterolo VLDL ed HDL in entrambi i gruppi trattati con OCA. Nessuna variazione nei livelli di colesterolo LDL e’ stata invece osservata in questi pazienti.

Apparentemente, e’ possibile affermare che si osserva prurito in una significativa percentuale di pazienti trattati con OCA. Per quale ragione ? Si tratta di un fenomeno permanente o transitorio ?
Il prurito rappresenta un fenomeno molto comune nei pazienti affetti da PBC e, nello studio POISE, ha rappresentato  l’evento avverso piu’ comune del trattamento con OCA.
In questo studio  prurito generalmente di grado lieve o moderato e’ risultato l’evento avverso piu’ comunemente osservato. Tuttavia, solo 1 paziente (1%) nel gruppo nel quale il dosaggio di OCA e’ stato titolato da 5 a 10 mg ha dovuto interrompere il trattamento a seguito di prurito dopo il passaggio ai 10 mg.
In aggiunta, l’incidenza e la severita’ del prurito decrescono nel tempo durante la terapia. Gli score del prurito non sono risultati differenti nel gruppo placebo vs i due gruuppi trattati con OCA durante la seconda parte dello studio

State studiando OCA anche in Centri Italiani ? 
Naturalmente si. Centri Italiani sono stati coinvolti in tutti gli studi pivotali di OCA sia nell’indicazione PBC che in quella NASH. I centri Italiani sono pienamente coinvolti nello sviluppo di OCA.

Puo’ dirci qualcosa in merito alla due altre molecole di Intercept attualmente in fase di sviluppo preclinico ?
INT 767 e’ il secondo analogo degli acidi biliari in sviluppo da parte di Intercept. Si tratta di un agonista FXR piu potente rispetto ad OCA. Sembra inoltre che il composto possegga attivita’ anche nei confronti del TGR5, un secondo recettore per gli acidi biliari. La fase  1  di sviluppo del composto  e’ iniziata durante lo scorso mese di Novembre
INT 777 e’ invece un agonista del TGR5 a somministrazione orale che deriva dall’acido colico. Studi in vitro hanno dimostrato che questo composto ha la capacita’ di controllare l’omeostasi del glucosio, di inibire l’aterosclerosi e prevenire le nefropatia diabetica. Intercept possiede diritti esclusivi a livello mondiale su questo composto

Quando pensate di “atterrare” in Italia? Cosa pensate di fare nel nostro Paese  per far conoscere le vostre proposte terapeutiche ?
Pensiamo di poter rendere disponibile OCA nell’Unione Europea  per l’indicazione PBC nella  seconda meta’ del 2016. L’Italia e’ un Paese molto importante per Intercept e in questo momento  stiamo costruendo la nostra squadra.  I  principali obiettivi di breve termine  del team Italia sono stabilire una interlocuzione con le Autorita’, gli operatori sanitari e le associazioni dei pazienti.


Emilia Vaccaro