Ipercolesterolemia, alirocumab centra endpoint dello studio ODYSSEY: meno eventi CV e (per la prima volta) ridotta mortalitā generale

La somministrazione sottocutanea di alirocumab, ipocolesterolemizzante inibitore della PCSK-9 ha diminuito significativamente il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) in pazienti che avevano subito un recente episodio di sindrome coronarica acuta (ACS) come un infarto del miocardio (IM) e, in particolare, ha determinato una riduzione del 15% del rischio relativo di mortalitā per tutte le cause. Lo dimostrano i risultati dello studio "ODYSSEY Outcomes", presentati a una 'late-break session' nel corso della 67a sessione scientifica annuale dell'American College of Cardiology in svolgimento a Orlando, in Florida (USA).

La somministrazione sottocutanea di alirocumab, ipocolesterolemizzante inibitore della PCSK-9 (proproteina convertasi della subtilisina/kexina di tipo 9), ha diminuito significativamente il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) in pazienti che avevano subito un recente episodio di sindrome coronarica acuta (ACS) come un infarto del miocardio (IM) e, in particolare, ha determinato una riduzione del 15% del rischio relativo di mortalità per tutte le cause.

Lo dimostrano i risultati dello studio “ODYSSEY Outcomes”, presentati a una ‘late-break session’ nel corso della 67a sessione scientifica annuale dell'American College of Cardiology (ACC.18) in svolgimento a Orlando, in Florida (USA).

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando che i pazienti ad alto rischio che hanno aggiunto l'iniezione sottocutanea di alirocumab alle statine alla massima dose tollerata hanno riscontrato un numero significativamente minore di MACE rispetto a quelli trattati con le sole statine alla massima dose tollerata.

Indubbiamente, ODYSSEY, l’ampio programma di studi per valutare gli effetti di alirocumab sulla mortalità e sulla morbilità cardiovascolare, ha prodotto un significativo successo per questo inibitore PCSK9.

Infatti, nonostante la riduzione dei principali eventi avversi (AE) cardiovascolari (CV) sia stata relativamente modesta nei pazienti con ACS e in linea con il beneficio riscontrato con l'altro inibitore PCSK9 disponibile in commercio (evolocumab), il trattamento con alirocumab è risultato associato anche a una riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause rispetto al placebo.

Il principal investigator Philippe Gabriel Steg, dell’Hôpital Bichat di Parigi, Francia, che ha presentato i risultati dello studio all’ACC.18, è stato cauto nell'interpretare l’osservazione di tale riduzione di mortalità. Tuttavia il beneficio generale dovrebbe spostare l'ago della bilancia nella direzione di un trattamento di un maggior numero di pazienti con questa classe di farmaci, notoriamente di difficile accesso.

«Ritengo che migliorare ulteriormente i tassi degli eventi nei pazienti post-ACS che rimangono ad alto rischio e avere un impatto sulla mortalità per tutte le cause sia davvero importante tanto per i pazienti quanto per i medici» afferma Steg.

«Non si tratta infatti di un minimo miglioramento nella gestione di questa popolazione di pazienti» prosegue. «Una riduzione del 15% in termini di MACE rientra nel range di ciò che raggiunge l'aspirina. Vorrei inoltre sottolineare che anche le statine non hanno mostrato un beneficio di mortalità nell'ambito del post-ACS».

Metodi e risultati del trial ODYSSEY Outcomes
Lo studio ODYSSEY, trial a lungo termine su 18.924 pazienti, ha incluso soggetti con ACS recente e con inadeguato controllo dei livelli lipidici, definito come livelli di colesterolo-LDL (LDL-C) pari o superiori a 70 mg/dL, colesterolo non HDL pari o superiori a 100 mg/dL o apolipoproteina B pari o superiori a 80 mg/dL. La maggior parte dei pazienti si è qualificata sulla base dei livelli "elevati" di colesterolo LDL.

Prima della randomizzazione, tutti i pazienti sono stati trattati con statine ad alta intensità (atorvastatina da 40 a 80 mg o rosuvastatina da 20 a 40 mg) o alla massima dose tollerata di uno dei farmaci, per un periodo di ‘run-in’ compreso tra 2 e 16 settimane.

È importante sottolineare che gli investigatori miravano a trattare i pazienti con un intervallo di LDL-C compreso tra 25 e 50 mg/dL. Il trattamento con alirocumab ha ridotto i livelli di LDL-C da circa 90 a 37,6 mg/dL a 4 settimane.

Nel corso del tempo, c'è stato un lieve innalzamento dei livelli di LDL-C, risaliti a 53,3 mg/dL a 48 settimane. Un dato che i ricercatori hanno attribuito ai pazienti che interrompevano la terapia con statine. Nel braccio placebo, i livelli mediani di LDL-C erano pari a 101,4 mg/dL a 48 settimane.

Dopo un follow-up mediano di 2,8 anni, nei pazienti trattati con alirocumab rispetto a placebo vi è stata una significativa riduzione del rischio di morte per coronaropatia, IM, ictus ischemico o angina instabile richiedente un ricovero, che costituivano l'endpoint primario composito di MACE dello studio, dunque raggiunto.

Il beneficio è stato determinato da una significativa riduzione del rischio di IM non fatale, ictus ischemico e angina instabile che richiede l’ospedalizzazione. Sebbene non vi fosse alcuna riduzione del rischio di malattia coronarica (CHD) o morte CV, i ricercatori hanno osservato una riduzione statisticamente significativa del rischio di mortalità per tutte le cause.

In particolare, i risultati chiave includono, in relazione all’endpoint primario, la riduzione da parte di alirocumab del rischio complessivo di MACE del 15% (HR = 0,85, CI: 0,78-0,93, p = 0,0003).
Inoltre, tra gli endpoint secondari alirocumab è risultato associato, per la prima volta tra gli ipocolesterolemizzanti, a una minore mortalità per tutte le cause (HR = 0,85; CI: 0,73-0,98, p nominale = 0,026) con una riduzione relativa del rischio rispetto al placebo del 15%. Si è registrato anche un numero minore di decessi per CHD (HR = 0,92; CI: 0,76-1,11, p = 0,38).

Effetti più pronunciati in un’analisi post hoc prespecificata per sottogruppi
In un'analisi post hoc prespecificata, stratificando i pazienti secondo i livelli di LDL-C basali, quelli con valori pari o superiori a 100 mg/dL hanno avuto una riduzione assoluta del 3,4% nell'endpoint primario, oltre a significative riduzioni di CHD e mortalità CV.

In questa analisi post hoc, i pazienti con livelli di LDL-C pari o superiori a 100 mg/dl trattati con alirocumab hanno avuto una riduzione assoluta dell'1,7% di mortalità per tutte le cause rispetto al placebo.

Proprio in questa popolazione si sono osservati gli effetti più pronunciati malgrado l’uso di statine alla massima dose tollerata, che identifica un alto rischio di subire un evento futuro; in questo gruppo, infatti, alirocumab ha ridotto il rischio di MACE del 24% ed è stato associato a una riduzione del 29% del rischio di morte per tutte le cause. Il beneficio di mortalità invece non è stato osservato nei pazienti con bassi livelli di LDL-C.

Le analisi sopra descritte comprendono i risultati di 730 pazienti (8%) nel gruppo alirocumab che hanno continuato a essere valutati nel braccio alirocumab nonostante avessero interrotto la terapia attiva con l’inibitore PCSK9, come specificato nel protocollo per i pazienti con misure persistenti di LDL-C inferiori a 15 mg/dL.

Le conclusioni cliniche
Lo studio ODYSSEY è il primo trial clinico a mostrare un beneficio sulla mortalità con un inibitore PCSK9. «In pazienti con ACS recente, alirocumab iniettato per via sottocutanea alla dose di 75 o 150 mg ogni due settimane, puntando a livelli di LDL-C di 25-50 mg/dL e raggiungendo valori bassi fino a 15 mg/dL, ha ridotto i tassi di MACE, IM e ictus ischemico, associandosi a un tasso più basso di mortalità per tutte le cause e dimostrandosi sicuro e ben tollerato lungo l’intera durata dello studio» conclude Steg.

«In questo trial controllato con placebo condotto su quasi 19mila pazienti, dei quali molto trattati per almeno 3 anni o più, non vi sono infatti segnali di sicurezza per alirocumab a parte casi di reazione nel sito di iniezione» aggiunge.

In base ai risultati di ODYSSEY è stato calcolato che 64 pazienti devono essere trattati per prevenire un MACE e 163 pazienti per prevenire un decesso, afferma Steg. Tra i pazienti con livelli di colesterolo LDL-C pari o superiore a 100 mg/dL, il numero di pazienti da trattare per prevenire un MACE è pari a 29 e per prevenire un decesso è di 60.

Il parere dell’espetto italiano, il prof. Alberico Catapano
Ne abbiamo parlato con Alberico Catapano, Ordinario di farmacologia all’Università di Milano e past president della Società europea dell’aterosclerosi (EAS)  che abbiamo raggiunto telefonicamente a Orlando in Florida.

Cosa ne pensa dei risultati del trial? “I risultati dello studio ODISSEY sono in linea con quanto ci si poteva attendere. Bisogna sottolineare che i dati sono stati presentati in via preliminare essendosi lo studio concluso pochissimi giorni fa.”

Ha molto colpito il dato sulla mortalità Cosa ne pensa? Il professore è prudente “Dobbiamo vedere meglio i dati e inoltre, come ha sottolineato anche l’autore del trial, la significatività del dato è “nominale”. Cosa significa? Nominale vuol dire che è una significatività emersa dopo una serie di analisi e che non è stata aggiustata per le multiple domande fatte al database. Tutte le volte che si fa una domanda si perde di potere statistico. Bisognerà verificare se questo dato manterrà la significatività. Questo però non vuol dire che non sia un dato interessante, ma va tenuto conto che questi trial non hanno la potenza necessaria per misurare questo dato. L’end point primario non era infatti la mortalità.”

E per quanto concerne gli eventi cardiovascolari, qual è il suo commento? La riduzione degli eventi cardiovascolari (MACE) del 15% è stata positiva. Bisogna anche considerare che in linea con il disegno dello studio il 14% delle persone ha smesso di assumere il farmaco perché la loro colesterolemia era scesa per due volte sotto i 25 mg/dL. Questo aspetto spiega la lieve riduzione nella linearità temporale del risultato.

Troveranno questi farmaci uno spazio adeguato in clinica? “Penso che quello che ha fatto AIFA per segmentare i pazienti che possono giovarsi del farmaco sia molto corretto. Lo spazio, almeno nel nostro Paese, c’è già. Il problema (da noi) è la elevata burocratizzazione che riduce di fatto l’accesso al farmaco. La scelta di ridurre il prezzo del farmaco in Usa per adeguarlo ai livelli europei è una cosa molto corretta che dovrebbe favorire i pazienti che ne possono beneficiare.”

In sintesi? “Si conferma l’utilità della riduzione dei livelli di colesterolo. E' un fattore di rischio che oramai conosciamo bene e che (sbagliando) qualche volta viene messo in discussione.”

Costo Usa del farmaco verrà ridotto per facilitare accesso alla terapia
Negli Stati Uniti, circa il 70% delle prescrizioni dei nuovi anti PCSK9 rimane attualmente inevasa perché le assicurazioni americane si rifiutano di rimborsare il costo del farmaco, ritenendolo troppo elevato. Alla luce dei positivi risultati dello studio ODISSEY, Sanofi e Regeneron, le due aziende che hanno sviluppato congiuntamente il farmaco, hanno deciso di ridurne il prezzo fino al 69% per le assicurazioni americane che estenderanno la fornitura del farmaco a un maggior numero di pazienti.

Le due società hanno dichiarato che cercheranno di rinegoziare i loro contratti con gli assicuratori offrendo sconti e riduzioni per il farmaco, per renderlo disponibile a un prezzo compreso fra $4.500 e $ 8mila per anno di terapia, ben al di sotto del prezzo di listino che attualmente è pari a $14.600.

La fascia di prezzo netto si basa su un' analisi costo-efficacia effettuata da un gruppo indipendente senza scopo di lucro denominato "Institute for Clinical and Economic Review" (Istituto per la revisione clinica ed economica, ICER). Regeneron e Sanofi avevano condiviso i nuovi dati di ODISSEY con l' ICER in anticipo rispetto alla presentazione del trial. Il gruppo di ricerca ha stabilito che un prezzo netto di $ 4.500 - $ 8.000 all' anno sarebbe conveniente se i farmaci fossero usati dal sottogruppo di pazienti il cui rischio di morte è stato ridotto del 29% cioè quelli che hanno avuto un attacco cardiaco o altri gravi eventi coronarici nell' ultimo anno, e i cui livelli di colesterolo superano la soglia raccomandata dai medici nonostante l' assunzione di statine.

L'anno scorso Praluent ha registrato vendite negli Stati Uniti per 131,4 milioni di dollari; Repatha di Amgen ha registrato vendite negli Stati Uniti per 225 milioni di dollari.

La scelta di Regeneron e Sanofi di adottare una fascia di prezzo consigliata dall' ICER riflette la crescente attenzione sul costi dei farmaci e invita le aziende farmaceutiche a fissare i prezzi dei loro prodotti in base al loro valore per i pazienti, piuttosto che a quello che il mercato sopporterà, ha dichiarato in un' intervista il presidente dell' ICER Steven D. Pearson. Questo non sarebbe mai successo tre, quattro anni fa ", ha detto Pearson.

"Inventare farmaci innovativi è importante solo se le persone che hanno bisogno di questi prodotti sono in grado di accedervi - e purtroppo oggi non è così per Praluent ", ha dichiarato Leonard S. Schleifer, Presidente e Amministratore Delegato di Regeneron. "Crediamo sia necessario un nuovo paradigma nel modo in cui tutti i membri della comunità sanitaria collaborano per garantire che i pazienti siano in grado di accedere alle cure mediche di cui hanno bisogno. Ci impegniamo a lavorare con tutti i piani sanitari che accettano di rimuovere le barriere di accesso per i pazienti ad alto rischio per offrire un prezzo netto più conveniente per Praluent. Ci auguriamo che il nostro approccio senza precedenti alla collaborazione con i pagatori e gli altri stakeholder dimostri che è possibile portare grandi innovazioni ai pazienti a un prezzo in linea con il valore erogato".

"Troppi pazienti che hanno urgente bisogno di ulteriori opzioni terapeutiche al di là delle statine hanno dovuto affrontare enormi ostacoli per accedere a questo importante medicinale. Siamo pronti a migliorare l'accesso e l' accessibilità economica, eliminando le pesanti barriere per i pazienti bisognosi ad alto rischio", ha dichiarato Olivier Brandicourt, MD, Amministratore Delegato di Sanofi. "Inizieremo a lavorare con i Peyors per garantire che i pazienti ad alto rischio abbiano un accesso adeguato. Questa è la cosa giusta da fare per i pazienti".


Danilo Magliano e Arturo Zenorini

Schwartz GG, Szarek M, Bhatt DL, et al. The ODYSSEY Outcomes trial: Alirocumab in patients after acute coronary syndrome—topline results. Presented at: ACC 2018. March 10, 2018. Orlando, FL.
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