Melanoma metastatico: con nivolumab e ipilimumab il 54% dei pazienti vivo a 4 anni. #ESMO2018

Conferme di efficacia a lungo termine per la combinazione di due farmaci immunoterapici  l'anti-PD-1 nivolumab e l'anti-CTLA4 ipilimumab  nel trattamento di prima linea del melanoma metastatico. A fornirle è un aggiornamento dello studio internazionale di fase 3 CheckMate 067, presentato di recente a Monaco di Baviera, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), e pubblicato in contemporanea su The Lancet Oncology.

Conferme di efficacia a lungo termine per la combinazione di due farmaci immunoterapici  l’anti-PD-1 nivolumab e l’anti-CTLA4 ipilimumab  nel trattamento di prima linea del melanoma metastatico. A fornirle è un aggiornamento dello studio internazionale di fase 3 CheckMate 067, presentato di recente a Monaco di Baviera, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), e pubblicato in contemporanea su The Lancet Oncology.

I dati a 4 anni dimostrano come la combinazione di nivolumab e ipilimumab, ma anche nivolumab in monoterapia, porti a un beneficio di sopravvivenza duraturo nel tempo rispetto a ipilimumab da solo come trattamento per i pazienti con melanoma avanzato di nuova diagnosi, non resecabile.

Ancora in vita dopo 4 anni oltre la metà dei pazienti trattati con nivolumab più ipilimumab
Infatti, il 53% dei pazienti colpiti da questo tumore della pelle è ancora vivo a 4 anni grazie alla combinazione, rispetto al 46% ottenuto con nivolumab in monoterapia con e 30% con la monoterapia con ipilimumab.

«Si tratta di un dato senza precedenti, che rende concreta la possibilità di cronicizzare il melanoma in più della metà dei casi» affermato Paolo Ascierto, Presidente della Fondazione Melanoma e Direttore dell’Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Fondazione “G. Pascale” di Napoli.

«Sappiamo infatti che, dopo 36 mesi, le percentuali di sopravvivenza si mantengono stabili nel tempo. Lo studio ha anche dimostrato che, a 4 anni dall’inizio della terapia e dopo averla interrotta, i pazienti continuano a rispondere positivamente. Inoltre, è emerso che, nei pazienti che presentano la mutazione del gene BRAF, cioè il 50%, la combinazione funziona meglio. Benefici evidenti sono stati evidenziati anche in una categoria particolare di pazienti, cioè quelli che presentano metastasi cerebrali» ha aggiunto l’esperto.

Nel 2018 in Italia sono stimati 13.700 nuovi casi di melanoma. «Purtroppo, nonostante gli importanti risultati evidenziati anche nei malati con metastasi cerebrali, la combinazione nivolumab e ipililumab non è attualmente disponibile per i pazienti italiani con melanoma avanzato, perché l’Agenzia italiana del farmaco ha deciso di non approvarne la rimborsabilità. È importante invece che questa terapia sia resa disponibile, soprattutto per alcune categorie di malati» ha sottolineato il professore.

Lo studio CheckMate 067
I risultati pubblicati in precedenza sul New England Journal of Medicine dello studio CheckMate 067 hanno dimostrato che il trattamento di prima linea con la combinazione di nivolumab e ipilimumab oppure con il solo nivolumab migliora in modo sostanziale il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo ipilimumab nei pazienti con melanoma avanzato.

L’analisi presentata al congresso ESMO fornisce i dati aggiornati a 4 anni, raccolti e analizzati fino al 10 maggio 2018.
CheckMate067 è un trial randomizzato e in doppio cieco che ha coinvolto 945 pazienti con melanoma in stadio III o IV, non resecabile, non trattato in precedenza e nei quali si conosceva lo stato delle mutazioni del gene BRAF. I partecipanti sono stati assegnati in parti uguali al trattamento con nivolumab più ipilimumab, nivolumab più un placebo o ipilimumab più un placebo e gli endpoint dello studio erano la PFS e l’OS.

Sopravvivenza globale e senza progressione migliori con nivolumab più ipilimumab anche dopo 4 anni
Nella popolazione intention-to-treat (ITT), sia la combinazione dei due farmaci sia nivolumab in monoterapia continuano a mostrare risultati di sopravvivenza (OS e PFS) migliori rispetto al solo ipilimumab, con un follow-up minimo di 48 mesi dalla data dell’arruolamento e randomizzazione dell’ultimo paziente.

Nell’ultima analisi, l'OS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio trattato con nivolumab più ipilimumab (IC al 95% 38,2-non raggiunta), è risultata di 36,9 mesi nel braccio trattato con nivolumab (IC al 95% 28,3-non raggiunta), con un hazard ratio (HR) pari a 0,54 per il confronto fra la combinazione e il solo nivolumab (IC al 95% 0,44-0,67; P < 0,0001), e di 19,9 mesi nel braccio trattato con ipilimumab (IC al 95% 16,9-6,6), con un HR pari a 0,65 per il confronto fra le due immunoterapie (IC al 95% 0,53-0,79; P < 0,0001).
La combinazione dei due inibitori dei checkpoint immunitari ha prolungato in modo significativo anche la PFS mediana, sia rispetto al solo nivolumab (11,5 mesi contro 6,9 mesi; HR 0,42; IC al 95% 0,35–0,51; P < 0,0001) sia rispetto al solo ipilimumab (2,9 mesi; HR 0,53; IC al 95% 0,44-0,64; P < 0,0001).

Profilo di sicurezza e tollerabilità senza sorprese
Gli eventi avversi correlati al trattamento, riferiscono gli autori dello studio, sono risultati in linea con quelli già riportati in precedenza e più frequenti nel braccio trattato con la combinazione delle due immunoterapie.

L’incidenza degli aventi avversi di grado di 3/4 è risultata del 59%, con nivolumab più ipilimumab, 22% con il solo nivolumab e 28% con il solo ipilimumab.
L’evento avverso di grado 3 più comune è risultato la diarrea nel gruppo trattato con la combinazione e in quello trattato con nivolumab, e la colite nel gruppo trattato con ipilimumab, mentre l’evento avverso di grado 4 più comune in tutti i gruppi è stato l’aumento delle lipasi.

Durante lo studio, si sono registrati quattro decessi correlati al trattamento, due dei quali si sono verificati nel braccio trattato con i due farmaci (causati da cardiomiopatia e necrosi epatica), uno nel braccio nivolumab (causato da neutropenia) e uno nel braccio ipilimumab (dovuto a perforazione del colon), ma nessuno di questi decessi si è verificato dopo l’analisi dei dati a 3 anni.

Il valore aggiunto e le implicazioni dello studio
«Per quanto ne sappiamo, l'attuale analisi del trial CheckMate 067 rappresenta il follow-up più lungo finora disponibile per pazienti trattati con una combinazione di inibitori dei checkpoint immunitari in uno studio randomizzato e controllato. I dati di sopravvivenza globale sono coerenti con quelli pubblicati in precedenza e i dati sulla sopravvivenza libera da progressione sono maturati» scrivono gli autori, coordinati da Frank Stephen Hodi, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

Inoltre, aggiungono i ricercatori, «i dati sulla sopravvivenza sembrano essersi stabilizzati con il procedere del follow-up, con l'emergere di un apparente plateau nelle curve di sopravvivenza in entrambi i gruppi trattati con nivolumab».

«I nostri risultati mostrano che con la combinazione di nivolumab e ipilimumab si può raggiungere una sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con melanoma avanzato non trattati in precedenza, compresi quelli che hanno interrotto il trattamento precocemente a causa di eventi avversi correlati al trattamento stesso» evidenziano Hodi e i colleghi.

Con la combinazione, minore necessità di una terapia successiva
I ricercatori sottolineano anche come i pazienti trattati con nivolumab più ipilimumab abbiano avuto intervalli liberi da trattamento più lunghi rispetto a quelli trattati con ciascuno dei due farmaci in monoterapia e come nel gruppo trattato con la combinazione si sia registrata un percentuale più alta di pazienti che non hanno avuto bisogno di terapie successive.
Nel complesso, concludono quindi gli autori, «i nostri risultati mostrano che la combinazione nivolumab più ipilimumab offre un beneficio clinico duraturo ai pazienti con melanoma avanzato e che questo trattamento di prima linea potrebbe ridurre la necessità di una terapia successiva o ritardare il momento in cui tale terapia dovesse rendersi necessaria».

F.S. Hodi, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30700-9
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