MolMed, dalla ricerca di base al letto del malato. Le sfide per gli anni a venire

Da poche settimane l'italiana MolMed, società biofarmaceutica quotata alla borsa di Milano, ha un nuovo amministratore delegato. Si tratta di Riccardo Palmisano, un manager di grande esperienza che in precedenza ha guidato importanti società del settore biotech. Palmisano ha di fronte a sé una sfida ambiziosa e allo stesso tempo molto stimolante: trasformare i risultati di anni di ricerca volta all'innovazione nel campo dell'immunoterapia dei tumori in prodotti di successo e raggiungere i medici e i pazienti di tutto il mondo. Ne abbiamo parlato con lui per farci raccontare il suo punto di vista.

Da poche settimane l’italiana MolMed, società biofarmaceutica quotata alla borsa di Milano, ha un nuovo amministratore delegato. Si tratta di Riccardo Palmisano, un manager di grande esperienza che in precedenza ha guidato importanti società del settore biotech.

Palmisano ha di fronte a sé una sfida ambiziosa e allo stesso tempo molto stimolante: trasformare i risultati di anni di ricerca volta all’innovazione nel campo dell’immunoterapia dei tumori in prodotti di successo e raggiungere i medici e i pazienti di tutto il mondo. Ne abbiamo parlato con lui per farci raccontare il suo punto di vista.

Innanzitutto, chi è MolMed?
MolMed è una società di biotecnologia pura che ha come suo slogan “from gene to therapy”. Fin dai suoi esordi è nata pensando non a una ricerca meramente accademica ma a una ricerca finalizzata al letto del paziente. La società è nata all’interno del DIBIT, il Dipartimento di Biotecnologie dell’Ospedale San Raffaele dove ancora conserva parte dell’attività di ricerca e svolge attività di produzione, grazie alla qualifica di Officina Farmaceutica, riconosciutale fin dal 2003. Nel 2013 MolMed ha avviato un importante progetto di ampliamento della capacità produttiva della Società presso il parco scientifico “Open Zone”, situato nel comune di Bresso (Milano), al termine del quale potrà usufruire di una seconda facility in cui saranno garantiti i più elevati standard qualitativi e di expertise tecnologica già riconosciuti al sito produttivo ubicato presso il DIBIT.
E’ una società specializzata nelle terapie avanzate per la cura dei tumori, in particolare nella terapia genica e soprattutto, peculiarità piuttosto rara nel panorama dell’healthcare italiano, è una società quotata in borsa. Attualmente vale intorno ai 150 milioni di euro.
La società ha 169 dipendenti (dato al 31 dicembre 2015), con una continua crescita dai suoi esordi di start-up fino a oggi: alla fine del 2011 eravamo 105, 113 nel 2012, 120 nel 2013, 132 nel 2014. Di fatto in 5 anni siamo cresciuti del 61%.

La società genera già dei fatturati?
La società genera già dei fatturati derivanti dalle attività svolte in conto terzi. Possiamo separare le due aree di impegno dell’azienda: da un lato quella di ricerca e sviluppo che naturalmente consuma risorse, dall’altro l’attività in conto terzi che dai 2,7 milioni del 2010 ha chiuso il 2014 con un fatturato pari a 12,4 milioni. Essendo una partner company, insieme ai finanziamenti che vengono dal mercato, questa è una delle fonti di finanziamento per l’attività di ricerca innovativa di MolMed. Ma aldilà della distinzione fatta sulla base dell’effetto sui conti della società, le due aree di attività sono da sempre l’una funzionale all’altra.

MolMed finora ha prodotto due cose piuttosto interessanti: il TK farmaco per i trapianti e l’NGR (Tnf modificato). Iniziamo a parlare del TK. Questo farmaco serve per portare un maggior numero di persone alla possibilità di fare il trapianto ematopoietico che per molte patologie ematologiche è l’unica maniera per guarire definitivamente.
Sì, è proprio così. Si tratta di rendere accessibile ad un maggior numero di persone quella che per la cura di una serie di patologie oncologiche del sangue è l’unica strada percorribile: il trapianto di midollo osseo. In particolare, TK, è una terapia cellulare che consente il trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatori parzialmente compatibili con il paziente, i cosiddetti trapianti aploidentici, in assenza di immunosoppressione post trapianto. Visto che parliamo di una delle punte di diamante della ricerca italiana, mi fa piacere sottolineare che all’interno di un sistema sofisticato come quello della salute e delle terapie avanzate è importante la ricerca, ma è molto importante anche la clinica: possiamo dire senza timore di essere smentiti che in questo settore gli ematologi e gli onco-ematologi italiani sono all’avanguardia e leader a livello internazionale.
E gli ematologi hanno dato, immagino, una grossa mano allo sviluppo del farmaco
Sì, hanno dato un grande supporto allo sviluppo clinico del farmaco e siccome si parla tanto di cluster tecnologici e di ecosistema favorevole, avere nel Paese in cui questa terapia è stata sviluppata, le eccellenze cliniche che abbiamo in Italia è sicuramente un vantaggio competitivo.

A che punto è TK nello sviluppo clinico. È finita la fase III? Con quali risultati?
Siamo in attesa dell’esito della domanda di Conditional Marketing Authorization (CMA) sottoposta all’Agenzia Europea, all’EMA, e contemporaneamente stiamo portando avanti la Fase III di sviluppo. I risultati finora ottenuti, già noti al pubblico, sono estremamente promettenti tanto da permettere all’azienda di inoltrare la richiesta di CMA all’EMA e a quest’ultima di prenderla in considerazione.
Quando saranno disponibili i primi dati di fase III?
Come dicevo, alcuni dati clinici sono già stati pubblicati, e hanno rappresentato la base per la nostra domanda all’EMA. Per conoscerli è sufficiente leggere i nostri comunicati stampa, accedere al nostro sito societario o consultare gli studi pubblicati su alcune delle più autorevoli riviste scientifiche internazionali di settore.

Poi c’è l’NGR che viene studiato per alcuni tumori solidi tra cui il mesotelioma. Ce ne parla?
E’ un farmaco che agisce sull’angiogenesi, come meccanismo d’azione può essere definito un first in class rispetto ad altri farmaci che hanno usato un approccio simile come target. Anche per questo farmaco siamo in fase clinica avanzata: è stato completato un primo studio di Fase III, nel trattamento del mesotelioma, e sono in corso alcuni studi di Fase II per altre indicazioni terapeutiche. Sulla base dei risultati clinici ottenuti, infatti, è un farmaco il cui utilizzo può essere allargato a una serie di altri tumori solidi e che quindi ha potenzialità che noi riteniamo particolarmente interessanti.
Quindi si pone come un’alternativa al bevacizumab e agli altri farmaci anti-agiogenetici?
Diciamo che i dati ci incoraggiano a giustificarne un collocamento importante all’interno dell’armamentario degli oncologi nella cura del mesotelioma e potenzialmente di una serie di altri tumori solidi. Adesso è difficile dire, esattamente, in combinazione con che cosa o in alternativa a che cosa.
Il 2016 che anno sarà? Cosa farete?
Questa domanda si collega strettamente con il mio ingresso nella società. Il 2016 potenzialmente dovrebbe essere un anno in cui determinate competenze ed attività si andranno ad affiancare a quelle che caratterizzano da sempre MolMed. Quindi, sostanzialmente, un anno di preparazione all’autorizzazione alla immissione in commercio e a tutto quello che genericamente possiamo chiamare “accesso al mercato”, dalla interazione con le autorità nazionali per la definizione del livello di rimborso, fino ad arrivare alla commercializzazione vera e propria.
Come detto prima, tutti gli sforzi fatti fino ad oggi sia in termini di tempo che di risorse, pur avendo prodotto eccellenti risultati in sperimentazione, a nulla varrebbero se non ci fosse un paziente che in qualche parte del mondo ne beneficiasse grazie alla possibilità di accedere a nuove terapie, a cure potenzialmente salvavita.
Siamo arrivati alla soglia di questo importante momento e quindi dovremo affiancare ai ricercatori, che compongono il 75% dell’azienda, delle competenze funzionali all’accesso al mercato e alla commercializzazione che vanno adeguatamente preparate, e io sono qui per questo.


MolMed ha di fronte a sé 2 strade fondamentali: commercializzare da sola questi prodotti, almeno in certi territori, oppure può scegliere altre strade che sono partnership oppure addirittura la vendita, etc. Gli scenari li state esplorando tutti e cosa può dirci a proposito?
Gli scenari li stiamo esplorando tutti e quello che mi sentirei di escludere al momento è la vendita della società. MolMed ha avuto per anni la fiducia degli azionisti, quando ancora l’incertezza come in tutte le attività di ricerca di frontiera, era di grado particolarmente elevato. Oggi che aumentano le certezze e diminuiscono le incertezze, sarebbe quantomeno atipico immaginare di vendere una società che si sta avvicinando al mercato.
Se questa non è un’opzione che viene presa in considerazione, ne vengono invece analizzate e valutate altre e non solo quella di un impegno diretto commerciale e quello di un accordo di licenza/distribuzione; sul tavolo ce ne può essere anche una intermedia che per esempio io ho vissuto personalmente quando ho fondato ormai 15 anni fa, nel 2000, la filiale italiana della Shire Pharmaceutical: all’epoca Shire decise di commercializzare i propri prodotti in maniera diretta nei 5 maggiori Paesi europei, negli Stati Uniti e in Canada ed di servirsi di distributori in tutti gli altri Paesi europei e non, quindi senza fondare delle filiali specifiche dal Belgio all’Olanda, dal Portogallo all’Austria, dalla Svizzera a tutti gli altri Paesi.
Diciamo che le opzioni sono tutte aperte e in particolare per TK, l’opzione diretta sarebbe resa praticabile dal fatto che il target medico è super specialistico e il numero dei centri in cui viene effettuato il trapianto di midollo osseo è limitato: in Italia sono circa un centinaio e circa 600 su tutto il territorio europeo. In sostanza, pur essendo tutte le opzioni ancora sul tavolo, l’organizzazione commerciale di supporto a un prodotto di questo genere può stare nelle corde di una piccola-media impresa, cioè di un’azienda delle dimensioni di MolMed.
Tra le sfide da affrontare c’è anche, probabilmente, quella produttiva. Come realizzare dei farmaci che sono costruiti un po’ su misura per ogni singolo paziente?
La sfida produttiva è uno degli orgogli di MolMed che lo scorso 1° dicembre ha ricevuto da parte di AIFA l’autorizzazione a produrre medicinali destinati alla commercializzazione nella sua facility di via Olgettina, presso il DIBIT dell’Ospedale San Raffaele. Si tratta di un’autorizzazione specifica, cioè è valida per la produzione di medicinali destinati alla commercializzazione dedicati a una specifica terapia genica, basata su cellule staminali geneticamente modificate, e ad una specifica terapia cellulare basata sull’ingegnerizzazione del sistema immunitario. Naturalmente è un’autorizzazione che ci rende molto orgogliosi, direi la prima per questo tipo di terapie a livello non solo italiano ma anche europeo ed è naturalmente condizionata all’esito delle domande di autorizzazione all’immissione in commercio.
Questa eccellenza spiega perché diciamo che ci sentiamo pronti dal punto di vista produttivo, ma è anche il motivo per cui nel 2014 abbiamo superato i 12 milioni di fatturato per la produzione svolta in conto terzi: la qualità produttiva che MolMed ha sviluppato in questi anni non è stata riconosciuta solo dall’agenzia regolatoria italiana, ma è riconosciuta anche dai nostri partner, tra cui grandi multinazionali come Glaxo Smithkline.
Si legge in queste settimane che i nuovi farmaci che si stanno sviluppando un po’ in tutto il mondo basati sui linfociti T modificati, le cosiddette CAR T-cell, potrebbero costare anche 500mila euro a paziente. Nel vostro caso, si possono fare delle ipotesi sul tema dei costi?
Fare delle ipotesi di costo al pubblico è quantomeno prematuro, ma la sua domanda mi dà la possibilità di ricordarvi che MolMed è attiva anche in questa promettente area tecnologica; infatti, oltre alle due terapie attualmente in fase avanzata di sviluppo clinico, MolMed, dallo scorso anno detiene anche la proprietà intellettuale di una tecnologia CAR, sviluppata all’interno del DIBIT, di cui sta completando la pre-clinica.
Stiamo comunque parlando di terapie molto specializzate, ma soprattutto altamente personalizzate, nel senso che sono fatte per ogni singolo paziente. Questo comporta che non stiamo certamente parlando di terapie economiche.
Quali sono le sfide più grandi di fronte a voi?
Le sfide sono in tutti i settori del nostro sviluppo aziendale. La prima è quella che possiamo chiamare regolatoria, autorizzativa. Abbiamo certamente costruito dei dossier particolarmente solidi, ma per arrivare al letto del paziente abbiamo bisogno di un’autorizzazione all’immissione in commercio. Quindi la prima sfida è quella di ottenere il conditional marketing authorization già richiesto per TK per mettere a disposizione dei clinici nell’uso quotidiano, cioè al di fuori della sperimentazione controllata, quello che dai dati ad oggi disponibili è apparso un evidente beneficio per i pazienti. Nel 2016 ci aspettiamo una risposta alla richiesta di CMA e questo è uno dei motivi per cui il 2016 sarà per noi un anno molto importante.
Una seconda sfida, andando avanti nel processo aziendale, è quella produttiva perché se è vero che abbiamo ricevuto queste due autorizzazioni che ci rendono particolarmente orgogliosi è anche vero che dobbiamo completare il sito produttivo che è pianificato e in sviluppo nella sede di Bresso ed è anche vero che dobbiamo completare l’ottimizzazione del processo produttivo per NGR per essere pronti anche per questo prodotto quando arriverà il momento della produzione destinata al commercio.
La terza sfida è quella di cui più specificatamente mi sento investito; non che le altre non le senta mie, ma so che in ricerca, sviluppo e produzione MolMed è ben attrezzata perché ha fatto grandi cose senza aver bisogno del mio contributo. La sfida di cui parlo è ovviamente quella del passaggio dalla ricerca alla commercializzazione e quindi, con tutto quello a cui accennavamo prima, la preparazione all’accesso, alle negoziazioni di prezzo/rimborso al place in therapy e poi all’individuazione degli strumenti più idonei per fare arrivare queste terapie nelle mani dei clinici, al letto dei pazienti, senza naturalmente perdere di vista l’obiettivo di remunerare gli azionisti che hanno avuto fiducia e pazienza per tutti questi anni.
Quindi, se vogliamo, il macro scenario della sfida è quella della sostenibilità e della profittabilità: a un certo punto del proprio ciclo di vita un’azienda di ricerca deve passare dal consumare risorse al produrre utili.
I bilanci, fino a oggi si sono sempre chiusi in rosso. Questo non è sorprendente per la tipologia di azienda, anzi questa azienda grazie alla decisione presa qualche anno fa di fare anche produzione in conto terzi registra già fatturati interessanti, anche se non tali da coprire gli ingenti costi di una ricerca così innovativa. Adesso sta a tutti noi gestire il passaggio da perdite ad utili.
So che ci tiene a commentare la sua recente nomina.
Un aspetto a cui tengo particolarmente è la lettura di questo cambio di governance che è stato recentemente comunicato dal consiglio di amministrazione: non si tratta di un avvicendamento, non è una staffetta tra lo scienziato di fama internazionale, Claudio Bordignon e il Manager con esperienza commerciale, Riccardo Palmisano. La realtà è che si tratta di un completamento delle competenze che MolMed ha sviluppato nel percorso seguito fino ad oggi, competenze diffuse nel tessuto dell’intera azienda ma impersonate nella figura del suo fondatore e del suo presidente Claudio Bordignon, che viene oggi affiancato da una persona con delle competenze e un percorso manageriale completamente diversi. Il senso che mi piacerebbe trasmettere è quindi quello di un arricchimento, della complementarità e non certo quello di una sostituzione, e questo non lo dico tanto per una questione di rispetto verso chi MolMed l’ha pensata e costruita, ma lo dico nell’interesse del futuro dell’azienda, convinto come sono che questa sia stata, sia e dovrà restare un’azienda science driven, se non vuole perdere la sua specificità ed i vantaggi competitivi che può vantare.

Questa Società, negli specifici settori in cui si muove, ha tratti distintivi ed esclusivi rispetto ai diretti concorrenti del panorama biotech, e per continuare a distinguersi deve mantenere quegli elementi di differenziazione che ha saputo costruire e dimostrare sino a oggi. Se nell’ansia di cominciare a portare profitti si dimenticasse il suo DNA (parola quanto mai evocativa per un’azienda dedicata alla terapia genica), in pochi anni verrebbe raggiunta e, potenzialmente, superata da chi corre nello stesso settore o semplicemente si snaturerebbe, diventando qualcosa di diverso.

In sostanza, a mio modo di vedere, questa azienda non può fare a meno della sua leadership scientifica, non può perdere l’eccellenza su cui si è applicata e con la quale ha portato i risultati di cui abbiamo parlato e quindi non può fare a meno del suo presidente Claudio Bordignon che non resta soltanto presidente del consiglio di amministrazione, ma mantiene la presidenza dello Scientific Advisor Board, organo esterno di consulenza, e presiederà il comitato interno deputato all’identificazione degli indirizzi strategici, mantenendo quindi un ruolo assolutamente centrale e chiave nello sviluppo futuro di MolMed.

Ci tenevo a spendere alcune parole su questo tema perché in questi momenti di cambiamento è alto il rischio di letture semplicistiche, del tipo “è finita l’era degli scienziati e ora comincia l’epoca del commerciale”. Noi tutti pensiamo che questo non sia il caso. Io per primo sono venuto in MolMed perché lavorando tanti anni in Assobiotec ho imparato a conoscere sempre meglio l’eccellenza della società e delle sue persone, ma anche perché conto sul fondamentale contributo del prof. Bordignon per un periodo ancora molto lungo.

Danilo Magliano



SCHEDE SUI FARMACI PRINCIPALI DI MOLMED
Zalmoxis® (TK)
Zalmoxis® è un prodotto di terapia cellulare, per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia acuta ad alto rischio, che prevede l’ingegnerizzazione dei linfociti T del donatore attraverso la trasduzione del gene suicida TK. Tali linfociti geneticamente modificati, vengono infusi nel paziente già sottoposto a trapianto di cellule ematopoietiche da donatori sani, parzialmente compatibili (aplo-trapianto). L’aggiunta di TK permette potenzialmente di mantenere gli effetti immunoprotettivi ed antileucemici dovuti ai linfociti T del donatore e, contemporaneamente, di controllare ed abrogare prontamente il possibile innesco della reazione di questi linfociti contro i tessuti sani del paziente, nota come malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD).
TK ha ottenuto la designazione di Medicinale Orfano nell’Unione Europea (2003) e negli Stati Uniti (2005), ed è attualmente oggetto dello studio registrativo randomizzato di Fase III TK008, per il trattamento di pazienti affetti da leucemia acuta ad alto rischio, sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore parzialmente compatibile, il cui endpoint primario è la sopravvivenza senza malattia.
Nel marzo 2014 è stata depositata presso l’EMA la domanda di immissione anticipata sul mercato attraverso la procedura di Conditional Marketing Authorization, sulla base dei dati cumulativi di efficacia e sicurezza ottenuti dallo studio di Fase I/II, multicentrico, TK007, unitamente ad alcuni dati iniziali dello studio TK008. I dati dello studio TK007 sono stati presentati nel 2013 in occasione di ASH (American Society of Hematology) e ASCO (American Society of Clinical Oncology). Gli studi presentati successivamente (ASH 2014 e 2015) hanno confermato quanto pubblicato in precedenza ovverosia che la terapia cellulare TK è caratterizzata da elevati tassi di sopravvivenza, promuove una rapida, ampia e duratura ricostituzione del sistema immunitario ed è efficace a lungo termine nel controllo della GvHD.

NGR-hTNF
NGR-Htnf è un nuovo agente terapeutico per i tumori solidi che mostra un'attività antitumorale attraverso il suo legame specifico con i vasi sanguigni che alimentano la massa tumorale, oggetto di un ampio programma di sviluppo clinico. E’ formato dalla fusione del peptide CNGRC, che si lega ai vasi tumorali, con il fattore di necrosi tumorale umano α (hTNF). Grazie alla sua elevata selettività, NGR-hTNF può vantare un eccezionale profilo di sicurezza: è infatti in grado di esercitare i suoi effetti farmacologici a concentrazioni così basse da non indurre effetti contro-regolatori, quali il rilascio in circolo del recettore solubile del TNF (TNFR) ed il reclutamento nel sito tumorale di cellule derivate del midollo osseo e dotate di attività pro-angiogenica e pro-tumorale.
Lo studio clinico più avanzato in cui è coinvolto NGR-hTNF è l’NGR015, di Fase III, per il trattamento del mesotelioma pleurico di seconda linea, in combinazione con chemioterapici. Nel 2008 il farmaco ha ottenuto la designazione di Medicinale Orfano per questa indicazione, sia in Europa che negli Stati Uniti. I dati di top line resi noti nel 2014 avevano rilevato un incremento statisticamente significativo del 45% della sopravvivenza nei pazienti con prognosi peggiore, che progrediscono più precocemente dopo il trattamento di prima linea e che rappresentano il 50% dei pazienti arruolati, mentre l’endpoint primario non era stato raggiunto per l’intera popolazione. I dati presentati in occasione di ASCO 2015, relativi ai pazienti con prognosi peggiore, hanno messo in evidenza l’efficacia consistentemente riportata per tutti i gruppi di pazienti predefiniti in base a riconosciuti fattori di rischio e per tutti gli endpoint dello studio: è infatti risultato che NGR-hTNF, in combinazione con chemioterapia, è capace, rispetto alla sola chemioterapia, di prolungare del 45% la sopravvivenza senza progressione della malattia, di ridurre del 45% le progressioni tumorali precoci e di incrementare del 65% la durata della sopravvivenza nei pazienti con controllo della malattia. Questi risultati rappresentano per la Società la base e il razionale per perseguire i prossimi obiettivi inerenti l’attivazione dell’iter registrativo e l’ulteriore sviluppo clinico del prodotto.

CAR-CD44v6
Nell’ aprile 2015 è stato acquisito CAR-CD44v6, un progetto di immuno-gene therapy per la cura del cancro, che fa parte della famiglia dei CAR-T, linfociti armati con recettori chimerici, che hanno dimostrato grande potenziale terapeutico soprattutto contro tumori ematologici, anche particolarmente aggressivi e resistenti a terapie tradizionali.
Il CAR-CD44v6, già̀ sperimentato con successo in appropriati modelli murini, costituisce un progetto con potenziale terapeutico particolarmente elevato, in quanto riconosce in modo specifico la variante 6 (v6) dell’antigene CD44 (CD44v6), espressa da molte neoplasie ematologiche, ma anche da numerosissimi tumori epiteliali.
L’acquisizione di questo progetto permette alla Società di ampliare in maniera importante la propria pipeline, entrando in uno dei più̀ promettenti campi delle nuove strategie antitumorali. Il progetto sul CAR-CD44v6 beneficerà̀ non solo della grande esperienza e know-how della Società nel campo delle terapie geniche e cellulari, ma anche della coniugazione col gene suicida TK, con la possibilità di diventare il primo prodotto CAR-T che integra un sistema di controllo già̀ ampiamente sperimentato e validato in clinica.