Ustekinumab efficace nell'artrite psoriasica, anche negli obesi. Dati real life del registro BIOPURE

Uno studio italiano di recente pubblicazione ha riportato l'esperienza italiana di impiego real life di ustekinumab nel trattamento di pazienti con PsA in pazienti naive o non-responder ai farmaci anti-TNF, evidenziandone l'efficacia (effectiveness) e la sicurezza d'impiego e i fattori in grado di modificare la persistenza al trattamento. Lo studio in questione, pubblicato sulla rivista Clinical Rheumatology, si è avvalso delle informazioni provenienti dal registro regionale pugliese BIOPURE (the BIOlogic aPUlian Registry), che raccoglie i dati dei pazienti con malattie reumatiche trattati con farmaci biologici.

I dati real world del registro italiano BIOPURE relativi all'impiego di ustekinumab nel trattamento dell'artrite psoriasica hanno confermato l'efficacia del trattamento, sia in pazienti naive sia in pazienti non responder al trattamento con farmaci anti-TNF. La persistenza del trattamento non sembra essere influenzata dalla condizione di obesità (come per i farmaci anti-TNF).

L'esperienza italiana d'impiego real life di ustekinumab nella PsA
Uno studio italiano di recente pubblicazione ha riportato l'esperienza italiana di impiego real life di ustekinumab nel trattamento di pazienti con PsA in pazienti naive o non-responder ai farmaci anti-TNF, evidenziandone l'efficacia (effectiveness) e la sicurezza d'impiego e i fattori in grado di modificare la persistenza al trattamento.

Lo studio in questione, pubblicato sulla rivista Clinical Rheumatology (1), si è avvalso delle informazioni provenienti dal registro regionale pugliese BIOPURE (the BIOlogic aPUlian Registry), che raccoglie i dati dei pazienti con malattie reumatiche trattati con farmaci biologici.

Da questo registro sono stati estrapolati i dati di impiego di ustekinumab relativi a 160 pazienti con PsA dal 2014 al 2016 (54 naive ai farmaci biologici e 106 non-responder a uno o più farmaci anti-TNF).

Dati di aderenza e persistenza al trattamento
Come è noto l'aderenza al trattamento (o compliance) indica l’adesione alla terapia e il rispetto delle prescrizioni del medico da parte del paziente, in termini di posologia, tempi e modi di assunzione di un farmaco. La persistenza, invece, è una stima del mantenimento nel tempo di una terapia farmacologica prescritta, essendo una espressione dell’efficacia e della tollerabilità al farmaco . In letteratura è ormai ampiamente documentato che una cattiva compliance o persistenza del trattamento prescritto si associa a problemi di efficacia complessiva della terapia prescritta.

I risultati principali dello studio a questo proposito hanno mostrato che la persistenza in terapia con ustekimumab a 12 mesi era significativamente più elevata nei pazienti naive ai farmaci  biologici rispetto a quelli non-responder agli anti-TNF (87% vs. 68%, p=0,01). Inoltre, nei pazienti naive il rischio di abbandono della terapia (bassa persistenza) era più basso rispetto ai pazienti non-responder ai farmaci anti-TNF (HR=0,27; p=0,01).

Lo studio ha peraltro documentato, sulla base dei risultati dell'analisi di regressione, che il solo fattore associato alla bassa persistenza del trattamento con ustekimumab a 12 mesi era rappresentato  dal trattamento farmacologico pregresso con un farmaco biologico (anti-TNF) e non dalla somministrazione concomitante di un DMARDs (metotrexato).

Dati di efficacia
Lo studio è riuscito a lavorare sui dati clinici disponibili per 145 pazienti (sul totale di 160) al basale, 123 pazienti a 6 mesi e 70 a 12 mesi. Gli outcome clinici sono stati stimati mediante variazione dall'attività globale di malattia (indice DAPSA - the Disease Activity Psoriatic Arthritis), l'abilità funzionale (indice HAQ-DI) e il coinvolgimento cutaneo (indice PASI) a 6 e a 12 mesi.

Focalizzando l'attenzione sui risultati principali, è emerso che, nella coorte in toto, come pure nei pazienti naive o non-responder ai farmaci anti-TNF, sia pur con alcune differenze indicate di seguito, è stata documentata a 6 mesi una riduzione significativa (e sostenuta fino ad un anno) dei punteggi DAPSA, HAQ e PASI.

Ad esempio, lo studio ha dimostrato che i pazienti naive al trattamento con farmaci biologici erano, in percentuale, quelli che raggiungevano più facilmente la condizione di remissione in base all'indice DAPSA (punteggio <4). Questo è stato verificato sia in base al punteggio DAPSA grezzo che a quello corretto per la persistenza in trattamento (indice Lundex) (fig.1).



Inoltre, le differenze di questo indice osservate a 12 mesi rispetto al basale sono risultate significativamente maggiori nei pazienti naive ai farmaci anti-TNF rispetto a quelli non-responder ad uno o più farmaci appartenenti a questa categoria di farmaci biologici (-14,4 ± 10 vs.  -4,1± 17, p=0,01).

Inoltre, a 6 mesi, il tasso di pazienti con attività di malattia elevata (DAPSA>28) è risultato significativamente più ridotto nei pazienti naive ai farmaci biologici (2,4%) che in quelli non-responder (15,9%). Anche in questo caso ciò è stato verificato in base al punteggio DAPSA grezzo che all’indice Lundex (fig.1).

Le comorbilità possono influenzare la risposta al trattamento con ustekinumab? Il caso obesità
L'obesità è una comorbilità frequente nei pazienti affetti da PsA e, come è noto, rappresenta una condizione pro-infiammatoria.

Come ha ricordato ai microfoni di Pharmastar il prof. Fiorenzo Iannone (Professore di Reumatologia, Scuola di Medicina, Università degli Studi di Bari) (2), autore principale dello studio, presentato in occasione del recente Simposio internazionale GISEA, tenutosi questo mese a Parma “...l'obesità rappresenta una comorbilità che impatta sempre negativamente quando è presente in un paziente con una patologia reumatica”.

“Tuttavia – continua Iannone - è particolarmente importante nella PsA in quanto la sua frequenza è maggiore in questi pazienti rispetto ai pazienti con artrite reumatoide o spondilite anchilosante e molti studi inducono a ritenere che tale associazione sia sostanziata da comuni fattori fisiopatologici”.

Pertanto l'obesità, in quanto tale, potrebbe influenzare i processi immunologici, la farmacocinetica dei trattamenti e, da ultimo, gli outcome dei pazienti.

Ciò premesso, se sembra ormai chiaro che l'obesità possa influenzare negativamente il decorso della malattia, non si sa ancora con certezza se questo disordine metabolico sia in grado, al contempo, di influenzare negativamente anche la risposta clinica alla terapia.

Esistono osservazioni in tal senso, documentate con i farmaci anti-TNF, che dimostrano, in effetti, come l'obesità potrebbe ridurre sia la risposta che l'aderenza ai farmaci anti-TNF nei pazienti affetti da PsA (2).

Ma questo vale anche per ustekimumab, che ha un meccanismo d'azione diversi dai farmaci anti-TNF (inibizione IL-12/IL-23)?

“I risultati dello studio basato sui dati del registro BIOPURE – spiega il prof. Iannone -  suggeriscono, a 12 mesi, l'assenza di differenze di risposta al trattamento con questo farmaco tra i pazienti normopeso, quelli in sovrappeso e quelli obesi, in termini di persistenza al trattamento con ustekinumab, contrariamente a quanto osservato per i farmaci anti-TNF” (fig.2 ).



“Una possibile spiegazione di quanto osservato  - continua Iannone – risiede probabilmente nel fatto che, a livello del grasso viscerale dei pazienti obesi con PsA, si presume vi sia una produzione importante di TNF-alfa rispetto ad altre citochine infiammatorie. Tale situazione, pertanto, sarebbe responsabile di una sorta di sequestro del farmaco nel grasso viscerale infiammato e della minore disponibilità a livello dei tessuti articolari dove il farmaco dovrebbe raggiungere concentrazioni adatte per espletare la sua funzione”.

“Al momento, però – sottolinea il prof. Iannone – il meccanismo descritto è puramente speculativo e necessita delle opportune conferme”.

I dati di questo studio sono in linea con i risultati di un altro studio italiano, di recente pubblicazione sulla stessa rivista (3), che ha mostrato come il BMI non condizioni il raggiungimento della condizione di minima attività di malattia (MDA) in pazienti con PsA trattati con ustekimumab.

“Quanto osservato – hanno argomentato i ricercatori di questo studio – trova spiegazione nel fatto che è possibile modulare la posologia di somministrazione di ustekimumab in base al peso del paziente. Ciò potrebbe rappresentare un probabile vantaggio di questo farmaco rispetto ad altri farmaci biologici, in ragione della presenza di alcuni studi che hanno descritto l'esistenza di un'associazione tra l'obesità da un lato e un'attività di malattia maggiore, un tasso di risposta al trattamento più basso e una ridotta compliance dall'altro”.

Artrite psoriasica: la rivoluzione del trattamento con i farmaci biologici
L'artrite psoriasica (PsA) è una condizione che può causare infiammazione persistente, danno articolare progressivo, disabilità e alterazione della qualità della vita.

In passato, il trattamento standard di questa condizione si basava sull'impiego di FANS, steroidi e alcune DMARDs, mutuando paradigmi di trattamento in larga parte dalla terapia delle artriti periferiche nell'artrite reumatoide (4).

La situazione è profondamente cambiata con l'introduzione dei farmaci biologici, in particolare gli inibitori di TNF-alfa, che si sono rivelati molti efficaci nei vari domini di malattia (malattia cutanea e ungueale, entesite, artrite assiale e dattilite).

Non solo: il miglioramento dei segni e dei sintomi della malattia psoriasica ottenuto con questi farmaci ha portato anche ad un affinamento dei goal della terapia.

A differenza degli anni passati, infatti, quando anche un minimo miglioramento era considerato un successo, il trattamento attuale si propone il raggiungimento del più basso livello di attività di malattia, da conseguire per ciascun paziente e ciascun ambito (o dominio) della malattia. Inoltre, accanto ai segni e ai sintomi di malattia, sono considerati attualmente goal di trattamento anche l'ottimizzazione della qualità della vita (QoL), il mantenimento dello stato funzionale e la minimizzazione del danno articolare.

Dal momento che i farmaci anti-TNF possono non essere efficaci in un paziente su 2 affetto da PsA (5), la ricerca ha acceso i riflettori sull'immunopatogenesi della PsA, con il conseguente sviluppo di nuovi agenti terapeutici con meccanismi d'azione distinti.

Ustekinumab, come è noto, già approvato nel trattamento della malattia psoriasica (psoriasi e artrite psoriasica) nonché del morbo di Crohn, ha come bersaglio terapeutico due citochine (IL-12 e IL-23), legandosi alla subunità p40 condivisa da entrambe.

Riassumendo  
In conclusione, i dati dell'esperienza italiana di impiego di ustekimumab nella pratica clinica reale, provenienti dal registro regionale BIOPURE, suffragano le evidenze di efficacia di ustekinumab nel trattamento dei pazienti con PsA, compresi quelli non responder a trattamento pregresso con farmaci anti-TNF.
Pertanto, ustekimumab si configura come un'opzione terapeutica che amplia la platea di intervento farmacologico nella PsA, là dove altri farmaci biologici non sono risultati efficaci, indipendentemente dalla presenza di comorbilità (obesità in primis) e dal trattamento concomitante con DMARDs.


Bibliografia
1)    Iannone F. et al. Drug survival and effectiveness of ustekinumab in patients with psoriatic arthritis. Real-life data from the biologic Apulian registry (BIOPURE). Clinical Rheumatology 2018; 37:667-675
    Leggi
    https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10067-018-3989-2
2)    URL intervista su sito Pharmastar
3)    Chimenti MS et al. Effectiveness and safety of ustekinumab in naïve or TNF-inhibitors
    failure psoriatic arthritis patients: a 24-month prospective multicentric study. Clinical     Rheumatology (2018) 37:397–405
4)    Bilal J et al. A systematic review and meta-analysis of efficacy and safety of novel interleukin inhibitors in the management of psoriatic arthritis [published online September 19, 2017]. J Clin Rheumatol. doi: 10.1097/RHU.0000000000000583
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    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28926467
5)    Højgaard P et al. Obesity impairs the response to tumor necrosis factor-alpha inhibitors in psoriatic arthritis: results from the DANBIO and ICEBIO Registries. Eular 2016; Abstract THU0418