Carcinoma ovarico avanzato con mutazioni di BRCA: olaparib in prima linea ritarda la progressione di 3 anni e mezzo. #ESMO20

Oncologia-Ematologia

Nelle donne che hanno un carcinoma ovarico avanzato e sono portatrici di mutazioni dei geni BRCA (BRCA 1 e 2), i benefici ottenuti con la terapia di mantenimento con olaparib per 2 anni, dopo la chemioterapia di prima linea, si mantengono ben oltre la fine del trattamento e dopo 5 anni quasi la metÓ delle pazienti Ŕ ancora viva e senza segni di progressione. Lo evidenziano i nuovi risultati a lungo termine dello studio registrativo SOLO-1, presentati di recente al congresso virtuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Nelle donne che hanno un carcinoma ovarico avanzato e sono portatrici di mutazioni dei geni BRCA (BRCA 1 e 2), i benefici ottenuti con la terapia di mantenimento con olaparib per 2 anni, dopo la chemioterapia di prima linea, si mantengono ben oltre la fine del trattamento e dopo 5 anni quasi la metà delle pazienti è ancora viva e senza segni di progressione.

Lo evidenziano i nuovi risultati a lungo termine dello studio registrativo SOLO-1, presentati di recente al congresso virtuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Al meeting sono stati presentati i dati di follow-up a 5 anni dello studio, che dimostrano, inoltre, come il mantenimento con olaparib, un farmaco orale appartenente alla classe degli inibitori di PARP, permetta di prolungare di oltre 3 anni e mezzo la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

«I nuovi risultati dello studio SOLO-1 confermano l’efficacia di olaparib come unico PARP inibitore per il quale il beneficio significativo è confermato da un follow-up di 5 anni come trattamento di prima linea delle pazienti con carcinoma ovarico che presentino una mutazione dei geni BRCA1 o BRCA2» ha commentato la coordinatrice dello studio per l’Italia, Nicoletta Colombo, Professore Associato di Ostetricia-Ginecologia all’Università Milano-Bicocca e Direttore del Programma di Ginecologia Oncologica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.

Sandro Pignata, Direttore dell’Oncologia Medica Uro-Ginecologica dell’Istituto dei Tumori Pascale di Napoli, ha aggiunto: «I risultati dello studio SOLO-1 confermano, ancora una volta, la centralità del test del BRCA anche in termini predittivi, oltre che preventivi. Auspichiamo che questo farmaco sia disponibile in tutta Italia il prima possibile, affinché ne possano beneficiare le pazienti affette da una patologia che ha una prognosi tanto infausta».

Pazienti ad alto rischio di recidiva
In Italia, nel 2019, sono stati diagnosticati oltre 5300 nuovi casi di tumore dell’ovaio. Inoltre, circa il 22% delle pazienti presenta una mutazione dei geni BRCA1/2. Le pazienti a cui viene diagnosticato un tumore ovarico in stadio avanzato sono ad alto rischio di recidiva e la sopravvivenza a 5 anni non supera il 50%.
In questo setting, pertanto, gli obiettivi del trattamento sono ritardare la recidiva, prolungare la sopravvivenza e, in alcuni casi, aumentare le chance di cura.

Lo studio SOLO-1
Lo studio SOLO-1 è uno studio multicentrico internazionale di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di olaparib come monoterapia di mantenimento di prima linea rispetto al placebo, in pazienti con carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario in stadio avanzato (stadio FIGO III-IV), BRCA-mutato, che avevano risposto in modo completo o parziale alla chemioterapia a base di platino.

Lo studio ha coinvolto 391 donne, assegnate in rapporto 2:1 al trattamento con olaparib in compresse da 300 mg, due volte al giorno, oppure un placebo due volte al giorno, per un massimo di 2 anni o fino alla progressione della malattia.
L’endpoint primario del trial era la PFS valutata dagli sperimentatori e mentre gli endpoint secondari includevano il tempo alla seconda progressione della malattia o il decesso, la sopravvivenza globale e la sicurezza.

Risultati ‘senza precedenti’ nel 2018
I risultati a 3 anni dello studio sono stati presentati per la prima volta, destando grande entusiasmo, al congresso ESMO del 2018 e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.Dopo 3 anni di follow-up, la PFS mediana non era ancora stata raggiunta nel braccio trattato con olaparib ed era risultata di 13,8 mesi nel braccio placebo, inoltre la percentuale di pazienti vive e non in progressione a 3 anni era risultata rispettivamente del 60% contro 27%, con una riduzione del 70% del rischio di progressione della malattia o di decesso nelle donne trattate con olaparib (HR 0,30; IC al 95% 0,23-0,41; P < 0,0001). Risultati definiti dagli esperti ‘senza precedenti’ e ‘e destinati ad aprire una nuova pagina nel trattamento del tumore ovarico’.

Beneficio di PFS confermato a 5 anni
Oggi, dopo 2 anni di follow-up ulteriori, cioè 5 anni dopo la randomizzazione dell’ultima paziente, olaparib ha decisamente mantenuto le promesse, confermando il suo beneficio come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino, anche a lungo termine, e a 3 anni di distanza dalla fine del trattamento.

«I nuovi dati sono estremamente confortanti e rassicuranti, perché il vantaggio di olaparib non solo si mantiene, ma è molto consistente, Questi nuovi risultati sono altrettanto straordinari, se non di più, perché non si era mai visto prima un vantaggio di queste proporzioni, con un follow-up così lungo» ha affermato Colombo.

Infatti, dopo 5 anni, la PFS mediana è risultata di 56 mesi nel braccio assegnato al PARP-inibitore contro 13,8 mesi nel braccio di controllo, un ritardo nella progressione, dunque, di 42,2 mesi e una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 67% nelle donne trattate con olaparib (HR 0,33; IC al 95% 0,25-0,43). «Un differenza tra i due bracci nella mediana di PFS, quindi, ben superiore ai 3 anni che avevamo stimato inizialmente, un vantaggio enorme e molto significativo» ha rimarcato l’autrice.
«La cosa più importante ed estremamente rassicurante è che, nonostante le pazienti avessero interrotto il trattamento dopo 2 anni, le curve di PFS si mantengono ben separate nello stesso modo nel tempo» ha sottolineato l’oncologa.

Dopo 5 anni, le pazienti vive e non in progressione sono risultate il 48,3% nel braccio olaparib contro il 20,5% nel braccio placebo. «Nel caso delle pazienti che avevano ottenuto una risposta completa alla fine delle chemioterapia di prima linea e che hanno fatto la terapia di mantenimento con olaparib, il 52% era ancora vivo e libero da progressione a 5 anni, e questo è un dato di grandissima rilevanza» ha specificato Colombo.

La durata mediana del trattamento è stata di 24,6 mesi con olaparib rispetto a 13,9 mesi con il placebo.
 
PFS
RFS*
olaparib
N=260
Placebo
N=131
olaparib
N=189
Placebo
N=101
Eventi, n (%)
118 (45)
100 (76)
79 (42)
74 (73)
Mediana, m
56,0
13,8
NR
15.3
HR (95% CI)
0.33 (0.25–0.43)
 
0.37 (0.27–0.52)
Pazienti libere da progressione o recidiva % (Kaplan-Meier stimata)
1 anno
87,7
51,4
91,0
58,0
2 anni
73,6
34,6
77,2
39,0
3 anni
60,1
26.9
64,0
28,9
4 anni
52,3
21,5
55,2
23,0
5 anni
48,3
20,5
51,9
21,8
 
*Definito post hoc come il tempo dalla randomizzazione alla recidiva della malattia * o alla morte per le pazienti in risposta completa al termine della chemioterapia a base di platino; le pazienti avevano CR al basale sulla base dei dati della CRF elettronica. CI, intervallo di confidenza; HR, rapporto di rischio; NR, non raggiunto


Profilo di sicurezza invariato
In quest’ultima analisi dello studio SOLO-1, il profilo di sicurezza di olaparib si è dimostrato coerente con quanto osservato in precedenza e non sono emerse problematiche nuove.
Gli eventi avversi di grado ≥ 3 più comuni sono stati anemia (22%) e neutropenia (9%).
Inoltre, non sono stati riportati nuovi casi di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta e l’incidenza di nuovi tumori primari è rimasta paragonabile nei due bracci (3% contro 4%).

«Anche i dati relativi al profilo di sicurezza di olaparib a lungo termine sono molto rassicuranti, in quanto il profilo di tossicità è rimasto invariato, e soprattutto – ed è ciò a cui si è guardato con grande attenzione, perché è ciò che preoccupa maggiormente – non si sono registrati nuovi casi di leucemie o mielodisplasie e l’incidenza è rimasta al di sotto dell’1,5% anche con un follow-up di 5 anni» ha osservato la professoressa.

Le pazienti del braccio olaparib che hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso sono state il 12%.

Olaparib disponibile in Italia in CNN
«Con dati di efficacia di questo tipo, con un follow-up così lungo, e con un profilo di tossicità così rassicurante, non sarebbe etico non offrire alle pazienti con carcinoma ovarico avanzato con mutazioni di BRCA un mantenimento con olaparib (dopo la chirurgia e la chemioterapia di prima linea, ndr)» ha affermato Colombo.

«Il farmaco è già stato approvato dall’Agenzia europea per i medicinali, mentre in Italia non è ancora rimborsato dall’Aifa per questa indicazione, ma l’azienda produttrice lo ha messo a disposizione e si può quindi già utilizzarlo in CNN» ha aggiunto l’oncologa.
«Pertanto, ribadisco, non sarebbe giusto non offrire un’opportunità del genere a pazienti come queste, che sono ad altissimo rischio di recidiva» ha rimarcato l’autrice.

L’importanza del test del BRCA
I risultati dello studio, infine, evidenziano ancora una volta l’importanza di sottoporre le pazienti con carcinoma ovarico al test del BRCA, per andare a ricercare la presenza di eventuali mutazioni nei geni BRCA 1 e 2, già alla diagnosi.

«Tutte le donne con un tumore dell’ovaio che non sia mucinoso o borderline devono essere sottoposte a questo test genetico fin dal momento della diagnosi. Lo diciamo da anni e questo è ancor più vero oggi, che abbiamo quest’opportunità terapeutica per le pazienti in stadio avanzato portatrici di mutazioni di BRCA. Non possiamo non sapere fin da subito se la donna è BRCA-mutata o no, perché quest’informazione è fondamentale per impostare la terapia di prima linea» ha concluso Colombo.

S. Banerjee, et al. Maintenance olaparib for patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm): 5-year (y) follow-up (f/u) from SOLO1. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S551-S589. 10.1016/annonc/annonc276
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