Carcinoma ovarico e dell'endometrio: risposte favorevoli con lenvatinib e paclitaxel

Secondo quanto emerso da uno studio di fase I presentato nel corso del 50° SGO Annual Meeting, tenutosi il 16-19 marzo a Honolulu, Hawaii, Lenvatinib associato a paclitaxel č settimanale č risultato attivo in pazienti con carcinoma dell'endometrio recidivante e con carcinoma ovarico epiteliale platino-resistente, con una percentuale di risposta globale (ORR) del 65% e con una migliore attivitā rispetto a quanto osservato in altri studi con paclitaxel settimanale.

Secondo quanto emerso da uno studio di fase I presentato nel corso del 50° SGO Annual Meeting, tenutosi il 16-19 marzo a Honolulu, Hawaii, Lenvatinib associato a paclitaxel è settimanale è risultato attivo in pazienti con carcinoma dell’endometrio recidivante e con carcinoma ovarico epiteliale platino-resistente, con una percentuale di risposta globale (ORR) del 65% e con una migliore attività rispetto a quanto osservato in altri studi con paclitaxel settimanale.

Razionale dell’associazione

Lenvatinib è un inibitore multitarget della tirosin kinasi attualmente approvato dall’FDA per il trattamento del carcinoma tiroideo recidivante o metastatico, del carcinoma renale avanzato e del carcinoma epatocellulare; in passato questo farmaco era già stato somministrato a pazienti con carcinoma recidivante dell’endometrio, ottenendo valori di ORR compresi tra il 14% e il 22%).

Anche paclitaxel a cadenza settimanale era stato valutato in associazione a un inibitore di VEGF nel trattamento del carcinoma ovarico recidivante (ORR: 27%-53%) e del carcinoma dell’endometrio recidivante (ORR: 20%-28%).

Floor J. Backes, Professore associato presso il  Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, College of Medicine, The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, ha affermato che “Considerando altri studi sul carcinoma ovarico platino-resistente, è interessante vedere che con la somministrazione di paclitaxel settimanale associato ad altri agenti antiangiogenetici, la percentuale di risposta mediana era circa il 30% e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana era compresa tra il 6% e il 10%. La percentuale di risposta era elevata anche nel carcinoma dell’endometrio trattato con il farmaco angiogenetico in monoterapia, ma la PFS era relativamente bassa”.

In questo studio monocentrico, è stata valutata l’ipotesi che l’associazione tra paclitaxel settimanale e lenvatinib potesse essere sicura ed efficace nel trattamento del carcinoma dell’endometrio recidivante e del carcinoma ovarico platino-resistente.

Obiettivi e caratteristiche dello studio

L’obiettivo primario dello studio era quello di identificare la dose raccomandata per l’associazione dei due farmaci da utilizzare nella fase II. Gli obiettivi secondari erano la valutazione della sicurezza e della tollerabilità, la valutazione dell’attività antitumorale oggettiva, la PFS e i parametri di farmacocinetica dello schema terapeutico.

I criteri di eligibilità nello studio erano i seguenti: carcinoma ovarico platino resistente o carcinoma endometriale recidivante (tutti i tipi istologici); nessun limite a trattamenti precedenti ma con almeno una terapia a base di platino; malattia misurabile e funzionalità d’organo adeguata (buone condizioni generali). Erano permesse terapie precedenti con taxani e bevacizumab. Le pazienti arruolate avevano un’età mediana di 63 anni (range, 45-74 anni), erano in maggioranza di etnia caucasica (n = 23) ed erano state precedentemente trattate con un numero mediano di 3 linee di terapia.

In questo studio sono state arruolate 26 pazienti: 19 con carcinoma ovarico (13 di tipo sieroso ad alto grado, 2 di tipo sieroso a basso grado, 2 a cellule chiare, 1 di tipo endometrioide e 1 carcinosarcoma) e 7 con carcinoma endometriale (4 di tipo endometrioide e 3 di tipo sieroso). Alle pazienti sono stati somministrati 80 mg/m2 di paclitaxel una volta alla settimana nei giorni 1,8 e 15 e lenvatinib per via orale una volta al giorno su un ciclo di 28 giorni. Le dosi di lenvatinib valutate in corso di studio erano 8 mg (DL1; n = 4), 12 mg (DL2; n = 3), 16 mg (DL3; n = 7) e 20 mg (DL4; n = 6). Dopo l’individuazione della dose massima tollerata (MTD) sono state arruolate ulteriori 6 pazienti per ampliare la coorte.

Le pazienti appartenenti ai gruppi DL1 e DL2 non hanno riportato tossicità dose limitanti, mentre una paziente del gruppo DL3 ha manifestato un episodio di mucosite. La frequente necessità di ridurre la dose in seguito ad eventi avversi di grado 3 (ipertensione e fatigue) comparsi nel gruppo DL4, ha indotto gli sperimentatori a considerare la dose di 16 mg di lenvatinib in associazione a paclitaxel settimanale per la fase II dello studio.

Nelle 23 pazienti valutabili per la risposta, la ORR era del 65%: in particolare, una paziente ha ottenuto la risposta completa (CR 4%), 14 pazienti una risposta parziale (PR 61%), 7 pazienti (30%) una stabilizzazione di malattia e una paziente (4%) è andata in progressione di malattia. La percentuale di beneficio clinico complessivo era del 96%.

Nelle pazienti con carcinoma ovarico la ORR era del 71% e la PFS mediana risultava essere di 14 mesi, mentre in quelle con carcinoma dell’endometrio la ORR era del 50% e la PFS mediana di 12,8 mesi. La durata mediana della risposta tra le pazienti con CR o PR era di 10,9 mesi. Sette pazienti sono ancora in trattamento. La PFS mediana complessiva era di 14 mesi e nel 50% delle pazienti la PFS superava i 6 mesi.

Gli eventi avversi più comuni di ogni grado erano leucopenia (58%), anemia (50%), mucosite (46%), diarrea (46%), linfopenia (42%), anoressia (42%), ipertensione (42%), fatigue (42%), nausea (35%), proteinuria (27%), epistassi (27%) e raucedine (27%). Gli eventi avversi di grado maggiore o uguale a 3 erano ipertensione (19%), neutropenia (15%), leucopenia (12%), anemia (12%), linfopenia (8%), fatigue (8%), diarrea (8%), mucosite (4%), vomito (4%), ematuria (4%), rash (4%), trombocitopenia (4%) e perforazione intestinale (4%).

“Questo è un piccolo studio di fase I ed è sicuramente necessario confermare questi risultati con uno studio più allargato” ha concluso Backes. “Abbiamo anche iniziato a pensare alla valutazione di ulteriori associazioni, come paclitaxel settimanale e lenvatinib in combinazione con pembrolizumab.


Backes FJ, Wei L, Cohn DE, et al. Phase I evaluation of lenvatinib and weekly paclitaxel in patients with recurrent endometrial, ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer. Presented at: 2019 SGO Annual Meeting. March 16-19, 2019; Honolulu, HI. Abstract LBA5.