Tumore al seno, abemaciclib promettente anche nelle pazienti HR+/HER2+.#ESMO19

Il trattamento con abemaciclib aggiunto alla terapia ormonale con fulvestrant migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) non solo nelle donne con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, quelle per le quali è attualmente indicato, ma anche in quelle con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2+. A evidenziarlo sono i risultati dello studio randomizzato di fase 2 monarcHER, presentati a Barcellona in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology.

Il trattamento con abemaciclib aggiunto alla terapia ormonale con fulvestrant migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) non solo nelle donne con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, quelle per le quali è attualmente indicato, ma anche in quelle con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2+. A evidenziarlo sono i risultati dello studio randomizzato di fase 2 monarcHER, presentati a Barcellona in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology.

Amebaciclib e terapia ormonale aggiunti a trastuzumab ritardano la progressione nel tumore HR+/HER2+
In particolare, in questo studio, l'aggiunta di abemaciclib e della terapia endocrina a trastuzumab ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2+ altamente pretrattate rispetto a trastuzumab più la chemioterapia.

La PFS mediana è risultata pari a 8,32 mesi nel gruppo trattato con abemaciclib più fulvestrant in aggiunta a trastuzumab, mentre in quello di confronto, trattato con l'attuale standard (trastuzumab più la chemioterapia), la PFS è stata di 5,69 mesi.

Inoltre, le pazienti che hanno ottenuto risposte obiettive sono state più del doppio nel braccio trattato con il regime sperimentale rispetto al braccio trattato con trastuzumab e chemioterapia.

Una terza coorte randomizzata, che è stata trattata con abemaciclib e trastuzumab senza fulvestrant, ha ottenuto risultati simili a quelli del gruppo di controllo, trattato con trastuzumab più la chemio.

Primo studio randomizzato su inibitore di CDK4/6 in questo setting
«Questo è il primo studio randomizzato su un inibitore di CDK4/6 e la terapia endocrina più trastuzumab, confrontati con la chemioterapia e trastuzumab, in pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2+ avanzato» ha detto Sara Tolaney, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, direttore associato del Susan F. Smith Center for Women's Cancers e docente di medicina all’Harvard Medical School.

«Lo studio ha dimostrato che in una popolazione pesantemente pretrattata, la combinazione di abemaciclib, fulvestrant e trastuzumab ha portato a un miglioramento statisticamente significativo sia della sopravvivenza libera da progressione sia del tasso di risposta obiettiva, rispetto alla chemioterapia più trastuzumab» ha aggiunto la professoressa.

«Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza e, in generale, il regime è stato ben tollerato. Questi dati suggeriscono che abemaciclib più la terapia endocrina ha attività non solo nelle pazienti HR+/HER2-, ma anche in quelle HR+/HER2+» ha dichiarato l’oncologa.

Il razionale dello studio
La logica della valutazione clinica di abemaciclib più fulvestrant nel carcinoma mammario HR+/HER2+ si fonda sull’evidenza ottenuta in vivo che l'inibizione di CDK4/6 da parte di abemaciclib ha migliorato l'attività degli agenti anti-HER2. Inoltre, l'inibizione combinata di CDK4/6 ed HER2 ha dimostrato di avere attività sinergica in un modello preclinico di resistenza alle terapie anti-HER2.

Un trial di fase 1 ha fornito ulteriori prove del fatto che abemaciclib ha attività clinica nel carcinoma mammario HR+/HER2+, mostrando un tasso di risposta obiettiva del 36% e una PFS mediana di 7,2 mesi. Diversi studi hanno poi dimostrato che l'aggiunta di una terapia anti-HER2 alla terapia endocrina ha migliorato la PFS in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2+.

Queste evidenze hanno portato all’esecuzione dello studio monarchHER, un trial multicentrico internazionale, randomizzato, e in aperto, tuttora in corso, al quale hanno preso parte anche diversi centri italiani.

Il disegno di monarcHER
Per poter partecipare allo studio, le pazienti dovevano essere già state trattate con due terapie anti-HER2 per il carcinoma mammario avanzato, comprendenti necessariamente TDM-1 e un taxano, mentre le pazienti già trattate in precedenza con un inibitore di CDK4/6 e fulvestrant erano escluse dall’arruolamento.

Gli autori hanno assegnato complessivamente 237 pazienti a tre diversi bracci di trattamento: abemaciclib più trastuzumab e fulvestrant; abemaciclib più trastuzumab; trastuzumab più la chemioterapia scelta dallo sperimentatore.

L'endpoint primario del trial era la PFS di ciascuno dei due bracci trattati con abemaciclib rispetto alla PFS del braccio di controllo, quello trattato con trastuzumab più la chemioterapia.

Le caratteristiche di base delle pazienti, ha detto la Tolaney, erano ben bilanciate fra i tre gruppi, comprese la distribuzione geografica (Asia/Pacifico, Europa, Nord America e Sud America), le sedi di metastasi, le terapie sistemiche effettuate in precedenza, le precedenti terapie endocrine e le precedenti terapie anti-HER2.

I risultati di monarchHER
L'analisi primaria ha mostrato che il trattamento con il regime abemaciclib-fulvestrant-trastuzumab ha comportato una riduzione del 37% del rischio di progressione della malattia o decesso rispetto al trattamento di controllo (P = 0,0506). Invece, nel braccio trattato con abemaciclib più trastuzumab la PFS mediana è risultata di 5,65 mesi, quindi quasi identica a quella del gruppo di controllo.

Il trattamento con abemaciclib e fulvestrant aggiunti a trastuzumab si è associato a  un tasso di risposta obiettiva del 32,9% contro il 13,9% con ognuno degli altri due regimi (P = 0,0042 rispetto al gruppo di controllo). Risultati analoghi sono emersi da un'analisi limitata alle pazienti con malattia misurabile (36% contro 16%, P = 0,0111).

Un'analisi esplorativa della sopravvivenza globale (OS), inoltre, ha mostrato una prima tendenza a favore di entrambi i gruppi trattati con abemaciclib. L'OS mediana è risultata di 24,33 mesi nel braccio abemaciclib-fulvestrant-trastuzumab, 24,07 mesi nel braccio abemaciclib-trastuzumab e 21,50 mesi nel braccio trastuzumab e chemioterapia. I dati dell’analisi finale dell’OS, ha riferito la Tolaney, non dovrebbero essere disponibili prima del 2021.

Tripletta generalmente ben tollerata
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza e tollerabilità, la tripletta è stata generalmente ben tollerata, ha detto l’oncologa.

Complessivamente, gli eventi avversi comparsi durante il trattamento di grado pari o superiore a 3 sono stati più frequenti con il regime abemaciclib-fulvestrant-trastuzumab rispetto agli altri due (56,4% contro 37,7% contro 33,3%). L’incidenza degli eventi avversi fatali e quella delle interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi fatali è stata simile nei tre gruppi.

Gli eventi avversi comparsi durante il trattamento di grado pari o superiore a 3 più frequenti nel braccio trattato con il regime abemaciclib-fulvestrant-trastuzumab sono stati neutropenia (26,9%), leucopenia (10,3%), trombocitopenia (10,3%), diarrea (9,0%), anemia (9,0%), ipopotassiemia (5,1%) e spossatezza (3,8%).

Probabile attività sinergica dei tre farmaci
La PFS e il tasso di risposta superiori registrati con la tripletta (abemaciclib-fulvestrant-trastuzumab) «sono dipesi più probabilmente dall'attività sinergica dei tre farmaci, e penso che sia così per un paio di ragioni» ha osservato la Tolaney. «La nostra era una popolazione pesantemente pretrattata, che aveva già fatto una mediana di quattro linee di terapia sistemica nel setting metastatico, e il 54% delle pazienti era già stato sottoposto alla terapia endocrina per la malattia avanzata. Penso che sarebbe stato improbabile osservare un beneficio con fulvestrant e trastuzumab».

Infine, ha concluso l’autrice, «penso anche che l'attività che stiamo osservando con abemaciclib-trastuzumab sia davvero pari a quella della chemioterapia-più trastuzumab. Ritengo che l'effetto che stiamo vedendo sia probabilmente legato agli effetti additivi e all'attività sinergica associati all'aggiunta di fulvestrant».

Bibliografia
S. Tolaney, et al. MonarcHER: A randomized phase II study of abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of care chemotherapy in women with HR+, HER2+ advanced breast cancer. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394
leggi

Arturo Zenorini e Alessandra Terzaghi