Abatacept, farmaco per l'artrite reumatoide, riduce drasticamente il rischio di malattia acuta da rigetto

Un farmaco immunomodulatorio approvato per l'artrite reumatoide, abatacept, ha ridotto drasticamente l'incidenza di GvHD (Graft versus host disease, malattia acuta da rigetto) in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore non familiare con HLA non corrispondente. Lo suggeriscono dati clinici preliminari, presentati ad Atlanta nel corso del meeting 2017 dell'American Society of Hematology (ASH).

Un farmaco immunomodulatorio approvato per l'artrite reumatoide, abatacept, ha ridotto drasticamente l'incidenza di GvHD (Graft versus host disease, malattia acuta da rigetto) in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore non familiare con HLA non corrispondente. Lo suggeriscono dati clinici preliminari, presentati ad Atlanta nel corso del meeting 2017 dell'American Society of Hematology (ASH).

Più in dettaglio, i risultati hanno mostrato un'incidenza del 3% di GvHD in 43 pazienti trattati con abatacept. Ciò è in contrasto con i tassi di GvHD del 22% e del 32% in un gruppo storico corrispondente di pazienti trattati che hanno ricevuto la profilassi GvHD convenzionale. L'incidenza più bassa è stata associata ad altri miglioramenti dei risultati, inclusa la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia (DFS).

Se i risultati preliminari dovessero essere confermati in uno studio randomizzato in corso, l'uso di abatacept potrebbe avere un impatto rilevante sui risultati dei trapianti ad alto rischio, ha sostenuto ad Atlanta Leslie Kean, del Seattle Children's Research Institute.

Efficacia maggiore quanto è superiore la disparità HLA
«Ci si aspettava che abatacept potesse fare la differenza, ma non che avrebbe fatto una differenza così evidente» ha detto Kean. «Quello che sappiamo su abatacept è che è tanto più efficace quanto maggiore è la disparità HLA presente. Quando si imposta un trapianto con donatori non corrispondenti per 7 caratteristiche su 8, si ha almeno una disparità HLA, ma anche piccoli mismatch, quanto non avviene con donatori familiari».

Se lo studio randomizzato confermasse i risultati, l'uso di abatacept per prevenire la GvHD potrebbe avere un profondo impatto sulle procedure di trapianto per i pazienti appartenenti a minoranze, che hanno minori probabilità di avere donatori non familiari HLA-compatibili, ha aggiunto.

I pazienti sottoposti a trapianto da donatore non familiare '7/8 HLA-matched' hanno un outcome scarso rispetto ai pazienti che hanno una migliore corrispondenza con i donatori, ha osservato Henry Fung, del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia. Data la natura ad alto rischio dei destinatari, i risultati sono "sorprendenti".
«Il tasso di GvHD grave, la sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza globale a un anno: tutto è in accordo» ha aggiunto.

Ulteriori studi sono necessari per definire i tipi di pazienti che potrebbero trarre i maggiori benefici dall'aggiunta di abatacept alla profilassi GvHD tradizionale, ha proseguito. Mantenere il potenziale di attecchimento è fondamentale e sono necessari studi per assicurarsi che l'abatacept non diminuisca tale potenziale in alcuni pazienti.

Circa l'80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche HLA-non corrispondenti sviluppa la GvHD, lungo una gamma da lieve a grave. Circa la metà dei pazienti con GvHD grave alla fine muore per via del disturbo immunitario.

Sempre uguale il meccanismo d’azione: l’inibizione delle cellule T
L'interesse di Kean per abatacept nella GvHD è nato dal meccanismo d'azione del farmaco nell’artrite reumatoide: l’inibizione dell'attivazione delle cellule T che mette in moto la cascata di eventi che portano all'infiammazione articolare. Studi condotti su modelli di trapianto preclinici hanno dimostrato che abatacept inibisce la proliferazione e l'attivazione delle cellule T effettrici, la cui iperattivazione dopo il trapianto può dare origine a GvHD.

Uno studio clinico pilota ha dimostrato la fattibilità e la sicurezza dell'aggiunta di abatacept alla profilassi GvHD standard. I risultati hanno inoltre confermato l'evidenza preclinica che il farmaco ha ridotto la proliferazione e l'attivazione delle cellule T post-trapianto. Lo studio ha fornito le basi per l'avvio del confronto di fase II, nonché il più ampio studio randomizzato.

Disegno, metodo e risultati dell’attuale studio di fase II
Lo studio multicentrico di fase II ha coinvolto 43 pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche HLA non corrispondenti (7/8 HLA-corrispondenti). Lo studio ha incluso bambini (età > 6 anni) e adulti con neoplasie ematologiche ad alto rischio sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore non corrispondente coinvolgendo il condizionamento mieloablativo.

I pazienti hanno ricevuto una profilassi standard contro la GvHD (un inibitore della calcineurina e metotressato), più quattro dosi di abatacept, iniziando il giorno prima della procedura di trapianto e terminando 28 giorni dopo la stessa. I dati comparativi provenivano da un gruppo di controllo corrispondente del Centro per la ricerca internazionale sui trapianti di sangue e midollo (CIBMTR).

Per la profilassi della GvHD, i pazienti del gruppo controllo hanno ricevuto un inibitore della calcineurina più metotressato con o senza globulina anti-timociti (ATG). L'outcome primario era costituito dall'incidenza di grave GvHD acuta (grado III-IV) a 100 giorni dopo il trapianto. Gli outcome secondari includevano l'incidenza di GvHD acuta di grado II-IV, lo sviluppo di GvHD cronica, il fallimento del trapianto, l’attecchimento, la mortalità correlata al trapianto, le recidive, la DFS e la sopravvivenza globale.

Kean ha riferito che tutti tranne uno dei 43 pazienti hanno completato il programma di quattro dosi di abatacept e tutte e 43 le cellule di donatore sono state innestate con successo, senza alcun ritardo nel tempo medio di attecchimento dei neutrofili (17 giorni) o delle piastrine (18 giorni).

L'analisi dell'endpoint primario ha mostrato che un paziente trattato con il regime abatacept aveva sviluppato una GvHD acuta. Questo dato va posto a confronto rispetto a un'incidenza del 32% tra controlli storici trattati con un inibitore della calcineurina e metotressato e del 22% per i pazienti che hanno ricevuto anche l’ATG.

L'incidenza di GvHD acuta di grado II-IV era simile con i tre regimi (45% con abatacept e da 45 a 53% con i regimi convenzionali). Anche il tasso di GvHD cronica a 12 mesi non differiva tra i tre regimi: il 40% con abatacept, il 41% con un inibitore della calcineurina e il metotressato e il 37% con l'aggiunta di ATG. La ridotta incidenza di GvHD acuta è risultata associata a una significativa riduzione della mortalità legata al trapianto (12,5% contro il 27-34%, P = 0,04 e P = 0,002).

Anche il tasso di  recidive a 12 mesi era più basso con il regime abatacept (7,5% contro 11-15%, NS e P = 0,04). I pazienti trattati con abatacept hanno avuto una DFS a 12 mesi dell'81%, significativamente migliore rispetto ai pazienti del gruppo controllo che avevano ricevuto la terapia standard con ATG (63%, P = 0,016) o senza ATG (50%, P = 0,0003).

La sopravvivenza globale a 12 mesi si è attestata all'85,4% con il regime abatacept, al 68% con la terapia standard con ATG (P = 0,048) e al 57% senza ATG (P = 0,0025). Le differenze di sopravvivenza sono rimaste stabili per 2 anni, ha riferito infine Kean.

G.O.

Riferimento bibliografico:
Watkins B, Qayed M, Bratrude B, et al. Cell Costimulation Blockade with Abatacept Nearly Eliminates Early Severe Acute Graft Versus Host Disease after HLA-Mismatched (7/8 HLA Matched) Unrelated Donor Transplant, with a Favorable Impact on Disease-Free and Overall Survival. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; Dec. 9-12, 2017; Atlanta. Abstract 212.
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