Negli uomini con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione chimica e in progressione dopo una chemioterapia con docetaxel, il trattamento con l’inibitore della sintesi degli androgeni abiraterone permette un allungamento della sopravvivenza di circa quattro mesi rispetto al placebo, portandola da circa 11 a circa 15 mesi. È questo il risultato più significativo dello studio di fase III COU-AA-301, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine, i cui risultati erano stati anticipati durante il congresso ESMO lo scorso ottobre, a Milano.

È proprio a questo studio che si deve l’approvazione del farmaco da parte dell’Fda, circa un mese fa. Anche l’analisi del tempo alla progressione biochimica, della sopravvivenza libera da progressione e della percentuale di risposta del PSA hanno evidenziato un vantaggio significativo di abiraterone rispetto al placebo.

Johann S. de Bono, del Royal Marsden Hospital di Surrey, in Inghilterra, e i suoi collaboratori scrivono nel lavoro che il guadagno in sopravvivenza si è ottenuto in tutti i gruppi e la superiorità del farmaco in confronto al placebo si è evidenziata anche relativamente a tutti gli endpoint secondari pre-specificati. “Nei pazienti già trattati con la chemioterapia” spiegano gli autori, l’impiego delle terapie ormonali tipicamente non viene preso in considerazione. I nostri risultati dimostrano invece che la biosintesi degli androgeni contribuisce alla progressione della malattia e giustificano la valutazione di altre terapie endocrine in questo stadio della malattia”.

La deprivazione androgenica ha rappresentato lo standard terapeutico per il carcinoma prostatico avanzato negli ultimi 70 anni. Questo trattamento porta a una risposta biochimica, cioè un calo del PSA, una regressione del tumore e una riduzione dei sintomi nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia le risposte sono di breve durata e si passa inevitabilmente a uno stato di resistenza alla castrazione chimica, tanto che, ad oggi, nessuna terapia ormonale si è dimostrata in grado di migliorare la sopravvivenza nella malattia avanzata ormono-resistente.

Finora sono tre le terapie non endocrine che hanno mostrato di prolungare la sopravvivenza: docetaxel come terapia citotossica di prima linea, cabazitaxel come terapia citotossica di seconda linea e l’agente immunoterapico sipuleucel-T.

Abiraterone agisce bloccando il citocromo P450 c17 (CYP17), enzima chiave nella biosintesi del testosterone, che a sua volta, porta a un inibizione della biosintesi degli androgeni da parte delle ghiandole surrenali, dei testicoli e all’interno del tumore.

Il farmaco ha mostrato di avere un’attività antitumorale in pazienntoi con cancro alla prostata resistente alla castrazione chimica in progressione, sia pretrattati sia naive alla chemioterapia in studi di fase I e II. Questi risultati promettenti hanno quindi portato alla realizzazione dello studio COU-AA-301, un trial randomizzato e in doppio cieco, al quale hanno partecipato 1.195 pazienti reclutati in 147 centri di 13 Paesi.
L’endpoint primario era la sopravvivenza globale, mentre gli endpoint secondari erano il tempo alla progressione, la sopravvivenza libera da progressione e la percentuale di risposta del PSA.

Il trial è stato interrotto prima del previsto, dopo che un’analisi ad interim ha evidenziato un vantaggio significativo del farmaco in termini di sopravvivenza. Dopo un follow-up mediano di 13 mesi, i pazienti trattati con abiraterone e prednisone hanno mostrato una sopravvivenza globale mediana di 14,8 mesi contro 10,9 mesi nel gruppo placebo più prednisone (P < 0,001).

Abiraterone si è dimostrato superiore al placebo anche per quanto riguarda gli endpoint secondari. Il tempo alla progressione biochimica è stato di 10,2 mesi nel gruppo abiraterone contro 6,6 mesi nei controlli (P < 0,001), la sopravvivenza libera da progressione di 5,6 mesi contro 3,6 (P < 0,001) e la percentuale di risposta del PSA del 29% contro il 6% (P < 0,001).

I più comuni eventi avversi, correlati agli steroidi, sono stati la ritenzione idrica, l’ipertensione e l’ipokalmeia, che si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con abiraterone.

Emmanuel Antonarakis e Mario Eisenberg, della Johns Hopkins University, scrivono nel loro editoriale di commento che sebbene l’Fda abbia approvato abiraterone per i pazienti già trattati con docetaxel, questo studio ha dato risultati tali da giustificarne l’uso in tutti i pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione chimica, perfino quello non trattati in precedenza con alcuna chemioterapia.

Se le agenzie regolatorie dovessero continuare a considerare i pazienti pre-trattati con una chemioterapia come un gruppo distinto, questo potrebbe complicare gli studi futuri, senza contare che nei pazienti con tumore alla prostata resistente alla castrazione chimica studi controllati con placebo potrebbero non essere etici o fattibili, vista la disponibilità di terapie notoriamente in grado di aumentare la sopravvivenza.

J.S. de Bono, et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005.
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