Acalabrutinib, inibitore di BTK di nuova generazione, molto promettente contro la leucemia linfatica cronica

Non sono passati nemmeno 2 anni dall'approvazione di ibrutinib per la leucemia linfatica cronica, ed ecco che un nuovo inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) si affaccia sulla scena, con risultati davvero notevoli.

Non sono passati nemmeno 2 anni dall’approvazione di ibrutinib per la leucemia linfatica cronica, ed ecco che un nuovo inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) si affaccia sulla scena, con risultati davvero notevoli.

In uno studio di fase I/II appena presentato al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando, il trattamento con acalabrutinib - questo il nome del nuovo agente - ha portato a percentuali di risposta del 95%, con remissioni durature e un profilo di sicurezza favorevole, ponendo le basi per una futura battaglia testa a testa con ibrutinib.
Le risposte si sono ottenute in una popolazione di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria pesantemente pretrattati, tra cui anche pazienti con fattori prognostici ad alto rischio.

Data la sua rilevanza, in contemporanea con la sua presentazione al congresso ASH lo studio è stato pubblicato anche sul New England Journal of Medicine.
Dopo una mediana di 14,3 mesi di follow-up, 57 dei 60 pazienti valutabili avevano raggiunto una risposta parziale, di cui sei una risposta parziale con linfocitosi, con una percentuale di risposta complessiva del 95%, ha riferito il primo firmatario dello studio, John C. Byrd, presidente di Leukemia Research e direttore della Divisione di Ematologia del Comprehensive Cancer Center della Ohio State University.

L’autore ha detto che le remissioni sono state di lunga durata, con un solo caso di progressione, a prescindere dal fatto che i pazienti avessero una leucemia linfatica cronica ad alto rischio con la delezione 17p. Infatti, la percentuale di risposta tra i 18 pazienti portatori della delezione è stata del 100%.

"I dati sono entusiasmanti" afferma Byrd in un comunicato stampa. "Particolarmente degna di nota è la buona tollerabilità della terapia. Gli inibitori di BTK stanno trasformando la leucemia linfatica cronica da malattia incurabile a malattia cronica, specie se si considera che le terapie standard per la leucemia linfatica cronica in genere portano a percentuali di risposta del 35-40% in questo setting”.

Byrd ha presentato i risultati sull’inibitore di BTK emergente un giorno prima di ricevere un importante premio per i suoi contributi alla ricerca sulla leucemia linfatica cronica, tra cui anche l’essere stato il coordinatore dello sviluppo del capostipite della classe, ibrutinib.

Durante la sua presentazione su acalabrutinib al congresso ASH, Byrd ha sottolineato l'importanza di inibire la BTK, che fa parte del pathway di BCR, straordinariamente importante nella patogenesi della leucemia linfatica cronica. "Colpire la BTK con l’inibitore di prima generazione ibrutinib rappresenta un progresso fondamentale nel trattamento di questa malattia" ha ricordato lo specialista.

Anche se ibrutinib ha dimostrato "un’attività sostanziale in monoterapia" nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante e naïve al trattamento, è risultato anche associato ad eventi avversi, tra cui rash, diarrea, fibrillazione atriale ed emorragie maggiori, ha ricordato Byrd. Ciò potrebbe essere dovuto, ipotizzano i ricercatori, al fatto che questo inibitore di BTK si lega in realtà anche ad altre chinasi, come EGFR, TEC, ITK, e TXK.

Acalabrutinib è un inibitore di BTK di seconda generazione strutturalmente e biochimicamente differente da ibrutinib, e più selettivo. Acerta Pharma, l’azienda che lo sta sviluppando, ha avviato di recente un trial di fase III in cui si confrontano direttamente acalabrutinib e ibrutinib in monoterapia in soggetti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio, già trattati in precedenza. L’obiettivo è di arruolare 500 pazienti.

"Avere a disposizione un inibitore di BTK alternativo con caratteristiche farmacodinamiche di maggiore selettività può essere attraente e offre la potenziale opportunità di migliorare l'efficacia e la sicurezza osservate con ibrutinib" scrivono Byrd e i colleghi sul Nejm.

Lo studio presentato all’ASH è un trial di fase I/II studio di dose-escalation limitato ai pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria che non avevano assunto in precedenza inibitori di BTK. I partecipanti avevano un'età mediana di 62 anni ed erano già stati sottoposti a una mediana di tre terapie precedenti (range: 1-13); il 52% ne aveva già fatte almeno tre.

Complessivamente, 41 partecipanti (il 67%) avevano una malattia in stadio III/IV, 28 ( l 46%) avevano linfonodi bulky di almeno 5 cm e 44 (il 72%) avevano citopenia al basale. Tra i fattori prognostici ad alto rischio vi erano la delezione 17p (nel 31% dei casi), la delezione 11q (nel 29%) e il gene IGVH non mutato (nel 75%).

Durante la prima fase dello studio, i partecipanti sono stati trattati con dosi da 100 a 400 mg di acalabrutinib una volta al giorno. Nella fase successiva si è passati a 100 mg due volte al giorno, al fine di mantenere l'inibizione di BTK senza un’esposizione plasmatica dannosa, ha spiegato Byrd.

Attualmente, solo otto dei 61 pazienti originariamente arruolati nello studio hanno interrotto il trattamento, per diversi motivi, tra cui gli eventi avversi, una decisione del paziente o del ricercatore e, in un caso, la progressione della malattia. Un paziente è deceduto a causa di una polmonite.

Inoltre, tutti i pazienti hanno mostrato una rapida riduzione della linfadenopatia. La linfocitosi correlata al trattamento si è verificata nel 61% dei pazienti (37 su 61) e si è risolta nell’81% dei casi (31 su 37).

La maggior parte degli eventi avversi manifestatisi nel corso dello studio è stata di grado 1/2 e si è risolta nel corso del tempo. Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni (riportati in non meno del 5% dei pazienti) sono stati cefalea (nel 20% dei casi), una maggiore tendenza alla formazione di lividi (12%) e petecchie (12%). Gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento (riportati in non meno del 20% pazienti) sono stati cefalea (43%) diarrea (38%) e aumento di peso (25%).

Tra gli eventi avversi gravi manifestatisi durante il trattamento, ci sono stati sei casi di polmonite di grado 3-5, di cui uno fatale, e due casi ciascuno di anemia emolitica autoimmune di grado 3 e piressia di grado 2/3. Non ci sono stati, invece, casi di fibrillazione atriale o eventi emorragici maggiori.
"L’insorgenza precoce di linfocitosi correlata al trattamento non è stata così significativa o persistente, come riportato con altri antagonisti di BCR" ha detto Byrd durante la sua presentazione.

In particolare, ha sottolineato l’autore, in nessuno dei pazienti la malattia si è evoluta in un linfoma aggressivo a grandi cellule, eventualità che si verifica in circa il 5% dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. "La cosa più interessante, secondo me, è che, nonostante un follow-up mediano di più di un anno, non abbiamo osservato un solo caso di trasformazione di Richter con quest’agente" ha rimarcato Byrd.

JC Byrd, et al. The Bruton tyrosine kinase (Btk) inhibitor ACP-196: marked activity in relapsed/refractory CLL with a favorable safety profile. ASH 2015; abstract 831.
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JC Byrd, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2015; doi:10.1056/NEJMoa1509981.
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