In pazienti affetti da adenocarcinoma gastroesofageo avanzato non resecabile, HER2-positivo (HER2+), il trattamento di prima linea con l’anticorpo bispecifico diretto contro HER2 zanidatamab, in combinazione con la chemioterapia, ha mostrato un'attività antitumorale rapida e duratura, con risultati di sopravvivenza promettenti, in uno studio di fase 2 registrativo, ancora in corso. I risultati del trial sono stati presentati nella sessione rapid oral abstract al recente convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicati in contemporanea su The Lancet Oncology.

I risultati includono, a un follow-up di 4 anni, il primo dato sulla sopravvivenza globale (OS), mediana che è risultata di oltre 3 anni, e un profilo di sicurezza gestibile.

Complessivamente, in tutti e 46 i pazienti HER2+ trattati nello studio con zanidatamab più la chemioterapia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 12,5 mesi (IC al 95% 8,2-21,8), con un’OS mediana di 36,5 mesi (IC al 95% 23,6-NE). Il tempo di sopravvivenza più lungo è risultato pari a 57,9 mesi (al cut-off dei dati).

In un’analisi post-hoc condotta sui pazienti per i quali la HER2-positività era stata confermata in modo centralizzato (41 su 46), il trattamento con la combinazione di immunoterapia e chemioterapia ha prodotto una PFS mediana di 15,2 mesi (IC al 95% 9,5-33,4) e un’OS mediana uguale a quella ottenuta nell’intero gruppo di pazienti (36,5 mesi; IC al 95% 23,6 - non stimabile).

Risultati incoraggianti per un tumore con forte unmet need
«L’adenocarcinoma gastroesofageo rimane un cancro altamente aggressivo con una prognosi sfavorevole, anche con le opzioni di trattamento attualmente disponibili», ha affermato Elena Elimova, del Princess Margaret Cancer Centre di Toronto, e Principal Investigator dello studio. «Questi risultati sono particolarmente incoraggianti, considerando l'elevato bisogno insoddisfatto con le migliori opzioni di trattamento di prima linea per questa popolazione di pazienti», ha aggiunto l’autrice.

L'adenocarcinoma gastroesofageo è il quinto cancro più comune al mondo, e circa il 20% dei pazienti presenta una malattia HER2+. È un tumore ad alta morbilità e mortalità, e i pazienti hanno urgente bisogno di nuove opzioni terapeutiche.

La prognosi complessiva per i pazienti con adenocarcinoma gastroesofageo resta fino ad oggi sfavorevole, con un ORR a 5 anni inferiore al 30% per il cancro gastrico e circa del 19% per il carcinoma gastroesofageo. I regimi basati sulla chemioterapia sono l'attuale standard di trattamento di prima linea per l’adenocarcinoma gastroesofageo metastatico.

Zanidatamab
Zanidatamab è un anticorpo bispecifico diretto contro HER2 che si lega a due siti extracellulari di due monomeri distinti del recettore. Il legame di zanidatamab con HER2 porta alla sua internalizzazione, riducendo l'espressione del recettore HER2 sulla superficie delle cellule tumorali. Oltre a ciò, zanidatamab stimola risposte immunitarie mediate da anticorpi, attivando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) e la citotossicità mediata dal complemento (CDC), culminando nell’inibizione della crescita tumorale e nella morte cellulare.

Negli Stati Uniti, zanidatamab è approvato per il trattamento di pazienti adulti con cancro delle vie biliari HER2+ (con IHC 3+) trattato in precedenza, non resecabile o metastatico. La Food and drug administration (Fda) ha concesso l'approvazione accelerata per questa indicazione basandosi sull’ORR e sulla durata della risposta (DOR). L’Fda, inoltre, ha concesso a zanidatamab due designazioni Fast Track, una come agente singolo, per il cancro delle vie biliari refrattario, e una in combinazione con la chemioterapia standard, per l'adenocarcinoma gastroesofageo nella prima linea di trattamento. Zanidatamab ha ricevuto anche la designazione di farmaco orfano dall’Fda per il trattamento del cancro delle vie biliari e dell'adenocarcinoma gastroesofageo, così come la designazione di farmaco orfano dalla European medicines agency (Ema) per il trattamento del cancro delle vie biliari e del cancro gastrico.

Lo studio
Lo studio su zanidatamab presentato al congresso americano è un trial multicentrico, in aperto e suddiviso in due parti, che ha valutato zanidatamab in combinazione con la chemioterapia standard, scelta dallo sperimentatore (mFOLFOX6, CAPOX o FP), per il trattamento di prima linea di pazienti con adenocarcinoma gastrico, esofageo o della giunzione gastroesofagea esprimenti il recettore HER2. I risultati comunicati sono quelli del sottogruppo di pazienti con adenocarcinoma gastroesofageo.

I pazienti arruolati provenivano da 14 centri negli Stati Uniti, in Canada e in Corea del Sud.I partecipanti non dovevano essere stati trattati in precedenza con agenti diretti contro HER2 né con terapie sistemiche per l'adenocarcinoma gastroesofageo metastatico. Inoltre, dovevano avere almeno 18 anni, un adenocarcinoma gastroesofageo HER2+ non resecabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, e un Performance Status ECOG pari a 0 o 1. Dei 46 pazienti arruolati e trattati, la maggior parte era di sesso maschile (85%) e bianca (61%) e per 41 di questi l’HER2-positività (IHC 3+ o IHC 2+/FISH+) è stata valutata da un laboratorio centrale.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva confermato (cORR), mentre gli endpoint secondari includevano la DOR, la PFS, la OS e la sicurezza.

Altri risultati e safety
I dati a lungo termine, con un follow-up mediano di 48 mesi (range: 29-59), mostrano, nella popolazione complessiva dello studio, un tasso stimato di PFS a 24 mesi del 31% e un tasso stimato di OS a 24 mesi del 65%, con un cORR del 76,2% e una DOR di 18,7 mesi.

Nell’analisi post-hoc sui 41 pazienti con stato di HER2 confermato dal laboratorio centrale, il cORR è risultato dell'83,8% e la DOR mediana di 20,4 mesi. Questi risultati supportano ulteriormente il beneficio clinico osservato in questa popolazione.

Al follow-up a lungo termine, il profilo di sicurezza e tollerabilità di zanidatamab in combinazione con la chemioterapia ha mostrato bassi tassi di interruzione, senza che siano stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 più comuni sono risultati la diarrea (39%) e l'ipocaliemia (22%). Tuttavia, l'incidenza della diarrea di grado 3 si è ridotta dopo l'introduzione dell’obbligatorietà della profilassi antidiarroica. Cinque pazienti hanno interrotto zanidatamab a causa di eventi avversi correlati al trattamento, ma non ci sono stati decessi correlati al trattamento..

Ulteriori sviluppi
Il trial randomizzato di fase 3 HERIZON-GEA-01 (NCT05152147) sta valutando zanidatamab in combinazione con la chemioterapia standard of care, con e senza l'aggiunta di un agente anti-PD-1, come trattamento di prima linea per l’adenocarcinoma gastroesofageo HER2+. I risultati preliminari del trial sono attesi per la seconda metà del 2025.

Bibliografia
E. Elimova, et al. Long-term outcomes and overall survival (OS) for zanidatamab-hrii + chemotherapy in HER2-positive (HER2+) advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (mGEA): 4-year follow-up of a phase 2 trial. ASCO 2025; abstract 4013; doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4013

E. Elimova, et al. Zanidatamab plus chemotherapy as first-line treatment for patients with HER2-positive advanced gastro-oesophageal adenocarcinoma: primary results of a multicentre, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology. Online first, June 02, 2025. leggi

Ti č piaciuto l'articolo? Condividilo: