I pazienti con adenocarcinoma polmonare portatori di mutazioni del gene della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) ottengono un beneficio maggiore dalla terapia a base di pemetrexed rispetto a quelli senza queste mutazioni. A suggerirlo sono i risultati di uno studio retrospettivo di autori coreani, pubblicato di recente sulla rivista Clinical Lung Cancer.

Tra i benefici osservati in questa popolazione di pazienti ci sono una percentuale di risposta più alta e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore.

Crizotinib rimane il farmaco di scelta per il trattamento di prima linea dei pazienti con un tumore al polmone ALK-positivi, ma in Corea, nello specifico, quest’agente non è rimborsato dalle assicurazioni. Dato che molti pazienti non possono permetterselo, occorre trovare altri agenti chemioterapici di prima linea altrettanto o più efficaci.

Pemetrexed è un inibitore mirato della timidilato sintasi approvato sia dall’Fda sia dall’Ema per il trattamento dei pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule non squamoso in combinazione con cisplatino o carboplatino come trattamento di prima linea. Il farmaco può inoltre essere usato come agente singolo in seconda linea o come mantenimento.

Nel loro studio, Jae Cheol Lee, della divisione di oncologia presso l'Università di Uslan, nella Corea del Sud, e colleghi hanno condotto un'analisi retrospettiva sugli outcome dei pazienti con adenocarcinoma polmonare sottoposti a chemioterapia con pemetrexed, valutando, in particolare, se i risultati variavano tra i pazienti con tumori con ALK mutato e in quelli con tumori con il gene wild-type o con altre mutazioni.

Gli inibitori di ALK quali crizotinib e ceritinib sono molto attivi nel cancro al polmone ALK-positivo. Tuttavia, prima o poi il tumore sviluppa di inevitabimente una resistenza a questi farmaci, da qui la necesità di chiarire il ruolo degli altri farmaci chemioterapici.

In uno studio recente, la PFS dopo una monoterapia con pemetrexed o una combinazione di pemetrexed e agenti non contenenenti platino è risultata simile nei pazienti ALK-positivi e nei pazienti con ALK wild-type. Questio risultato, tuttavia, è in contrasto con quello di due piccoli studi retrospettivi precedenti.

Per saperne di più e fare chiarezza, gli autori coreani hanno confrontato i benefici del trattamento a base di pemetrexed nei pazienti con adenocarcinoma del polmone con ALK mutato e in quelli con genotipo wild type o con altre alterazioni geniche, come le mutazioni dei geni EGFR e KRAS.

L'analisi ha riguardato 442 pazienti con adenocarcinoma polmonare trattati presso l’Asan Medical Center tra il gennaio 2010 e il marzo 2014. I pazienti sono stati suddivisi in quattro gruppi in base alle alterazioni geniche che presentavano: 52 erano ALK-positivi, 188 presentavano mutazioni dell’EGFR, 34 erano portatori di mutazioni di KRAS e 168 avevano tumori con genotipo wild-type.

I pazienti erano stati trattati con pemetrexed 500 mg/m2 per via endovenosa ogni 21 giorni. La maggior parte (311) aveva preso pemetrexed da solo, mentre 125 pazienti lo avevano assunto in combinazione con cisplatino o carboplatino e sei in combinazione con agenti non contenenti platino. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità non tollerabile o al decesso del paziente.

Dei pazienti ALK-positivi, 14 erano già stati trattati con crizotinib.

Il follow-up mediano è stato di 15,7 mesi (range 1,7-99,4 mesi). Al termine del follow-up, il 73,8% dei pazienti risultava deceduto, mentre l’8,8% era ancora in trattamento con un regime contenente pemetrexed al momento del cutoff dei dati.

La percentuale di risposta è risultata significativamente più alta tra i pazienti ALK-positivi (26,9%) rispetto a quelli con EGFR mutato (12,8%), quelli con KRAS mutato (8,8%) o quelli con genotipo wild-type (18,5%; P = 0,046).

Un'analisi sui sottogruppi di pazienti trattati con il solo pemetrexed in seconda linea ha evidenziato un vantaggio simile. In questa coorte, le percentuali di risposta sono risultate il 29% tra i pazienti ALK-positivi, l’8,4% in quelli con EGFR mutato, l’8,7% in quelli con KRAS mutato e l11,8% in quelli con genotipo wild-type (P = 0,013).

Invece, non si sono osservate differenze significative nella percentuale di risposta nei sottogruppi della coorte trattata con pemetrexed in combinazione con altri agenti come trattamento di prima linea. In tale analisi, le percentuali di risposta sono state pari al 22,2% tra i pazienti ALK-positivi, 20% nei pazienti con EGFR mutato, 11,1% nei pazienti con KRAS mutato e 33,3% in quelli con genotipo wild-type (P = 0,448).

La PFS mediana nell’intero campione è stata di 3 mesi (IC al 95% 2,3-3,7), ma quella dei pazienti con malattia ALK-positiva è risultata significativamente superiore (7,8 mesi) rispetto a quella dei pazienti con EGFR mutato (2,5 mesi), con KRAS mutato (2,3 mesi) e con genotipo wild-type (2,9 mesi; P < 0,001).

Sul fronte della PFS, il beneficio è stato più evidente nei pazienti trattati con pemetrexed in monoterapia. In questo sottogruppo, infatti, la PFS mediana è risultata di 8,7 mesi nei pazienti con tumore ALK-positivo, 2 mesi in quelli con EGFR mutato, 1,6 mesi in quelli con KRAS mutato e 1,9 mesi in quelli con genotipo wild-type (P < 0,001).

" L’adenocarcinoma polmonare con riarrangiamenti del gene ALK mostra una percentuale di risposta a pemetrexed più alta" ha detto Lee. "Inoltre, anche la PFS dopo il trattamento con pemetrexed è migliore nei pazienti ALK-positivi, il beneficio di sopravvivenza è più evidente quando pemetrexed viene usato come agente singolo e nei pazienti non fumatori”.

"Suggeriamo quindi di predere preferenzialmente in considerazione pemetrexed per il trattamento dell’adenocarcinoma polmonare ALK-positivo nei casi in cui il trattamento con gli inibitori ALK non è fattibile. Si dovrebbero, inoltre, fare ulteriori studi per identificare i meccanismi alla base della sensibilità a pemetrexed nel cancro al polmone ALK-positivo".

S. Park. Clinical Lung Cancer. Survival Benefit of Pemetrexed in Lung Adenocarcinoma Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase Gene Rearrangements. Clinical Lung Cancer. 2015; doi:10.1016/j.cllc.2015.01.003.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525730415000066