Afatinib, conferme nel carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR+

Oncologia-Ematologia
I risultati del programma di studi clinici LUX-Lung che valuta afatinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Oncology. Tra questi, i risultati dello studio registrativo di Fase III LUX-Lung 3 che dimostrano la superiorità di afatinib rispetto alla chemioterapia standard nel ritardare la crescita del tumore, migliorare i sintomi correlati alla patologia e la qualità di vita in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per mutazioni di EGFR.

Gli studi indicano che vi sono diversi tipi di tumore polmonare e ciascuno richiede un approccio terapeutico specifico per migliorare gli esiti per i pazienti. Un sottotipo specifico di carcinoma polmonare è il carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazioni di EGFR. La percentuale di tumori con mutazioni di EGFR è del 10-15% nei pazienti caucasici e del 40% nei pazienti asiatici con carcinoma polmonare non a piccole cellule. I risultati dei trial clinici dimostrano che afatinib può portare benefici ai pazienti affetti da questo tipo di tumore polmonare . [i]

I risultati dello studio LUX-Lung 3 dimostrano la superiorità di afatinib rispetto alla chemioterapia (pemetrexed/cisplatino), considerata best-in-class, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazioni di EGFR. [ii] , [iii] , [iv] I pazienti trattati con afatinib hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) di quasi un anno (PFS di 11,1 mesi) rispetto a poco più di sei mesi (PFS di 6,9 mesi) dei pazienti trattati con chemioterapia. 2 Un aspetto di particolare rilevanza è che i pazienti in terapia con afatinib con le mutazioni di EGFR più comuni (delezione dell’esone 19 e mutazione L858R, che costituiscono il 90% delle mutazioni di EGFR) hanno avuto una sopravvivenza senza progressione della malattia superiore a un anno (PFS di 13,6 mesi) rispetto a poco più di sei mesi (6,9 mesi) dei pazienti nel braccio di terapia di confronto . Gli eventi avversi (EA) rilevati in LUX-Lung 3 sono stati quelli attesi con l’inibizione di EGFR, in linea con quelli riscontrati in studi precedenti, prevedibili, gestibili e reversibili. Gli eventi avversi più comuni associati alla terapia con afatinib sono stati diarrea e di tipo dermatologico che raramente hanno comportato l’interruzione della terapia. 2

Ulteriori risultati dello studio LUX-Lung 3 dimostrano che i pazienti in terapia con afatinib hanno avuto miglioramenti dei sintomi limitanti la loro vita e correlati al carcinoma polmonare e della qualità di vita rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento tradizionale con chemioterapia. 3 Afatinib ha ritardato in maniera significativa il peggioramento della tosse ( hazard ratio [HR], 0,60; P=0,007) e della dispnea (HR, 0,68; P=0,015). Inoltre, rispetto alla chemioterapia afatinib ha dimostrato punteggi medi significativamente migliori nel tempo relativamente alle condizioni complessive di salute/qualità di vita (P=0,015), funzionalità fisica (P<0,001), di ruolo (P=0,004) e cognitiva (P=0,007) misurati con questionari standard. 3

I risultati dello studio LUX-Lung 4, uno studio di Fase II a braccio singolo condotto in Giappone su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in progressione dopo la terapia con inibitori di tirosin-chinasi EGFR, hanno dimostrato che i pazienti trattati con afatinib [1] hanno avuto una sopravvivenza complessiva (OS) media di poco più di un anno e mezzo (19,0 mesi) e una sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) media di 4,4 mesi. [v] Ciò evidenzia l’efficacia di afatinib in questa popolazione di pazienti difficile da curare. Gli eventi avversi sono stati quelli prevedibili con la terapia di inibizione di EGFR. 5

Il programma di studi clinici LUX-Lung continua a studiare afatinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato su diversi aspetti e popolazioni di pazienti per valutare in maniera completa il potenziale di questa opzione terapeutica. Sulla base dei risultati di questo vasto programma , il dossier di afatinib è stato inoltrato alle autorità regolatorie dei vari Paesi del mondo affinché possa essere approvato come terapia per pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni di EGFR . Afatinib è stato approvato negli Stati Uniti con il nome commerciale Gilotrif e ha da poco ottenuto il parere positivo del Comitato di valutazione dei Farmaci per l’Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea del Farmaco.

  Il programma di studi clinici LUX-Lung
Il programma di studi clinici LUX-Lung valuta afatinib in un certo numero di popolazioni di pazienti con NSCLC in stadio avanzato. Sono stati recentemente presentati i risultati di due studi registratividi Fase III del programma di studi clinici LUX-Lung. LUX-Lung 6 (n=364) e LUX-Lung 3 (n=345) fanno parte del più vasto programma di sviluppo clinico condotto fino ad oggi in pazienti con NSCLC positivo per mutazioni di EGFR.
I risultati dei due studi sono stati presentati al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology rispettivamente nel 2012 e 2013, [vi] , [vii]  e ulteriori analisi di LUX-Lung 3 sono state presentate all’ESMO 2012 (European Society for Medical Oncology). [viii]
Come parte del programma di studio clinico LUX-Lung, attualmente ci sono otto studi volti a indagare l'uso di afatinib in vari tipi di NSCLC avanzato, includendo studi di confronto diretto tra afatinib e gli inibitori reversibili della tirosin chinasi (TKI) attualmente disponibili.

Afatinib
Afatinib è stato approvato dall’FDA come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico, e con mutazioni del gene codificante per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), rilevate mediante il test approvato dall’FDA: delezione dell’esone 19 (Del19) o mutazione dell’esone 21 (L858R).

Il Comitato di valutazione dei Farmaci per l’Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea del Farmaco ha espresso parere positivo all’approvazione di afatinib e il dossier per la registrazione di afatinib è stato sottomesso alle autorità regolatorie asiatiche e di altri Paesi del mondo.

Afatinib è un inibitore selettivo ed irreversibile della famiglia dei recettori ErbB che agisce bloccando in maniera irreversibile la trasduzione del segnale di EGFR (ErbB1) e di tutti gli altri recettori della famiglia ErbB che svolgono un ruolo centrale nello sviluppo e nella diffusione dei tumori più invasivi e a mortalità elevata.
Il legame covalente, e quindi irreversibile di afatinib, differisce da quello degli inibitori reversibili, in quanto fornisce un’inibizione sostenuta, selettiva e completa di tutta la famiglia di recettori ErbB e pertanto può portare a un distinto beneficio. [ix] , [x] Afatinib è attualmente in Fase III di sviluppo clinico come terapia del NSCLC, del carcinoma mammario e del tumore della testa e del collo.

Il Carcinoma Polmonare
Il carcinoma polmonare è il tumore più diffuso e più letale al mondo, con 1,6 milioni di nuovi casi  all’anno [xi] (pari a circa il 13% di tutti i nuovi casi di tumore), dei quali il tabagismo ne rappresenta la principale causa. A causa della sua prognosi infausta, ogni anno si verificano 1,38 milioni di decessi attribuibili al carcinoma polmonare, pari al 18% di tutte le morti per tumore. 11

BIBLIOGRAFIA
[i]   Jang TW, Oak CH, Chang HK, et al. EGFR and KRAS mutations in patients with adenocarcinoma of the lung. Korean J Intern Med 2009;24: 48–54.

[ii]   Sequist L, Yang J, Yamamoto N, et al. Phase III Stuy of Aaftinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol 2013;DOI: 10.1200/JCO.2012.44.2806

[iii]   Yang J, Hirsh V, Schuler M, et al. Symptom Control and Quality of Life in LUX-Lung 3: A Phase III Study of Afatinib or Cisplatin/Pemetrexed in Patients With Advanced Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol 2013;DOI: 10.1200/JCO.2012.46.1764

[iv]   Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3543–51.

[v]   Katakami N, Atagi S, Goto K, et al. LUX-Lung 4: A Phase II Trial of Afatinib in Patients With Advanced Non Small-Cell Lung Cancer Who Progressed on Prior Treatment With Erlotinib, Gefitinib, or Both. J Clin Oncol 2013;DOI: 10.1200/JCO.2012.45.0981

[vi]   Yang J, Schluer MH, Yamamoto N, et al. LUX-lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2012;30(18,Suppl.):Abstract LBA7500.

[vii]   Wu, Y., MD. LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs. gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts.) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung. (Abstract #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013.

[viii]   Sequist LV, Schuler M, Yamamoto N, et al. LUX-LUNG 3: symptom and health-related quality of life results from a randomized phase III study in 1st-line advanced NSCLC patients harbouring EGFR mutations. Ann Oncol 2012;23(Suppl.9):ix402 (Abstract# 1229PD).

[ix]   Solca F, Dahl G, Zoephel A, et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:342-50.

[x]   Reid A, Vidal L, Shaw H, do Bono J. Dual inhibition of ErbB1 (EGFR/HER1) and ErbB2 (HER2/neu). Eur J Cancer 2007;43:481-9.

[xi] Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917.