Prende il via un nuovo studio pivotal di fase III che valuterà brentuximab vedotin (Adcetris) in combinazione con la chemioterapia per il trattamento del linfoma a cellule T mature (MTCL) CD30-positivo di nuova diagnosi, tra cui il linfoma sistemico anaplastico a grandi cellule (sALCL ) e altri tipi di linfomi a cellule T periferiche. Ad annunciarlo sono Seattle Genetics e Millennium, quest’ultima consociata di Takeda specializzata in oncologia. 


Il trial, chiamato ECHELON-2, sarà condotto secondo un protocollo che è stato concordato con la Food and drug administration (Fda) e ha ricevuto anche l’avallo scientifico dell'Agenzia europea dei medicinali (Ema).


Brentuximab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (antibody-drug conjugate, ADC) che ha come bersaglio la proteina di membrana CD30 (appartenente alla famiglia del TNF) e non è ancora approvato come terapia di prima linea del MTCL.


Attualmente, lo standard di cura per l’MTCL di nuova diagnosi è il regime chemioterapico CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone), in uso ormai da più di tre decenni. Vi è dunque una forte necessità di individuare opzioni terapeutiche migliori per questi pazienti.


I dati di un recente studio di fase I su 26 pazienti con MTCL di nuova diagnosi (tra cui anche pazienti con sALCL) naïve alla chemioterapia, presentati nel dicembre scorso al meeting annuale dell’ American Society of Hematology, ad Atlanta, hanno dimostrato che l'aggiunta di brentuximab vedotin al regime CHP si è tradotta in una convincente attività antitumorale, con il 100% di risposte obiettive, un 88% di remissioni complete e un profilo di sicurezza gestibile.


Incoraggiate dai risultati positivi di questo studio, Seattle Genetics e Millennium hanno deciso di proseguire con lo sviluppo del prodotto in quest’indicazione. L’obiettivo del nuovo trial di fase III, il terzo avviato nell’arco di 9 mesi, è quello di ridefinire lo standard di cura per il trattamento di prima linea del MTCL.


ECHELON-2 è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, disegnato per confrontare brentuximab vedotin in combinazione con ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (A + CHP) con il tradizionale regime CHOP come terapia di prima linea nei pazienti con MTCL CD30-positivo.


L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari sono la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di remissione completa (CR) e la sicurezza. La sperimentazione sarà condotta in Nord America, Europa e Asia e prevede l'arruolamento di circa 300 partecipanti (circa 150 per braccio di trattamento). Inoltre, nello studio, per identificare i pazienti che esprimono l’antigene-CD30 sarà utilizzato un test di diagnostica molecolare sviluppato nell'ambito di un accordo di collaborazione, annunciato in precedenza, tra Ventana Medical Systems, Millennium e Seattle Genetics.


Brentuximab vedotin
Brentuximab vedotin è un ADC formato da un anticorpo monoclonale anti-CD30 legato mediante un legame scindibile da una proteasi a un potente chemioterapico ad azione antimitotica, monometil auristatina E (MMAE), utilizzando una tecnologia brevettata messa a punto da Seattle Genetics. L'ADC usa un sistema di collegamento progettato per essere stabile nel flusso ematico, ma essere poi in grado di rilasciare la MMAE quando il farmaco viene internalizzato in cellule tumorali che esprimono l’antigene CD30.


Nel 2011, brentuximab vedotin ha ottenuto dall’Fda l’iter di revisione accelerata per la domanda di via libera a due indicazioni: il trattamento del linfoma di Hodgkin dopo il fallimento del trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o di almeno due regimi di chemioterapia multifarmaco nei pazienti non candidabili all’ASCT e il trattamento dei pazienti con sALCL dopo il fallimento di almeno una chemioterapia multifarmaco di prima linea. Le richieste di indicazione si basano sulle percentuali di risposta, in quanto non ci sono ancora dati disponibili che dimostrino un miglioramento della sopravvivenza o degli outcome riferiti dai pazienti con il nuovo agente. In ogni caso, brentuximab vedotin non è al momento approvato in alcun setting come trattamento di prima linea.


Lo scorso ottobre, invece, il farmaco ha avuto l’ok dell’Ue per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma di Hodgkin CD30+ recidivante o refrattario dopo ASCT oppure dopo il fallimento di almeno due regimi chemioterapici oppure quando la chemioterapia non sia un’opzione terapeutica, nonché per il trattamento dei pazienti adulti con sALCL recidivante o refrattario.


Seattle Genetics e Millennium stanno sviluppando brentuximab vedotin in collaborazione. Secondo i termini dell’accordo, Seattle Genetics detiene i diritti di commercializzazione del prodotto negli Stati Uniti e in Canada, mentre a Takeda spetta la commercializzazione nel resto del mondo. Le due aziende stanno dividendo a metà i costi di sviluppo del farmaco dappertutto tranne che in Giappone, dove gli oneri finanziari della sperimentazione ricadranno solo su Takeda.