Alectinib promettente nel ca al polmone refrattario a crizotinib

L'inibitore di ALK alectinib si Ŕ dimostrato molto attivo e ben tollerato nei pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato e con riarrangiamenti di ALK, refrattari a crizotinib, in uno studio di fase II appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

L’inibitore di ALK alectinib si è dimostrato molto attivo e ben tollerato nei pazienti  con un cancro al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato e con riarrangiamenti di ALK, refrattari a crizotinib, in uno studio di fase II appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

"Quasi tutti i pazienti invariabilmente progrediscono dopo il trattamento con crizotinib e circa il 40% di quelli  con riarrangiamnti di ALK sviluppano metastasi nel sistema nervoso centrale come sito iniziale della progressione" scrivono gli autori, coordinati da Sai-Hong Ignatus Ou, del Chao Family Comprehensive Cancer Center dell’Università della California di Irvine.

Alectinib è un inibitore di ALK circa cinque volte più potente di crizotinib e può inibire la maggior parte delle mutazioni di resistenza acquisite a crizotinib del gene ALK.

Lo studio appena pubblicato ha coinvolto 138 pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule ALK-positivo, refrattari a crizotinib, trattati con alectinib 600 mg due volte al giorno per via orale.

Di questi pazienti, 84 (il 61%) avevano metastasi cerebrali al basale e in 122 si è potuta valutare la risposta.

La percentuale di risposta obiettiva (ORR, endpojnt primario dello studio) è risultata del 50% e la durata mediana della risposta è stata di 11,2 mesi. Nel sottogruppo di pazienti che erano stati trattati in precedenza con la chemioterapia (96 pazienti, il 79%), l'ORR è risultata più bassa, e pari al 45%. La percentuale di controllo della malattia è stata del 79% nell’intera coorte e del 77% nel gruppo sottoposto a una precedente chemioterapia.

Nei 26 pazienti naïve alla chemioterapia in cui si è ritenuta valutabile la risposta, l'ORR è stata del 69% e al momento del cutoff dei dati il 67% dei pazienti stava rispondendo alla terapia.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 8,9 mesi, e ancora migliore - 13 mesi - nel sottogruppo di pazienti naïve alla chemioterapia. Al momento del cut off dei dati erano deceduti 24 pazienti.

Tra i pazienti con metastasi cerebrali al basale, il 73% (61 pazienti su 84) era stato sottoposta alla radioterapia cerebrale, e, di questi, il 64% l’aveva completata più di 6 mesi prima dell’inizio della terapia con alectinib. Nei 35 pazienti con lesioni cerebrali misurabili al basale, l’ORR è stata del 57% e sette di questi pazienti hanno mostrato una risposta completa a livello del SNC.

Alectinib è risultato generalmente ben tollerato e si è registrata una bassa incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4. Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati stipsi (manifestatasi nel 33% dei pazienti), affaticamento (26%) ed edema periferico (25%).

Nel complesso, 29 pazienti (il 21%) hanno dovuto ridurre il dosaggio e/o sospendere il farmaco, in genere a causa di un’anomalia dei parametri di laboratorio. La durata media dell'interruzione del trattamento è stata di 10 giorni. Quattro pazienti sono deceduti a causa di eventi avversi, anche se solo uno di questi è stato considerato forse correlato al trattamento con alectinib.

"Lo sviluppo di resistenza a crizotinib è l’ostacolo principale per il successo del trattamento a lungo termine dei pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule con riarrangiamenti di ALK” scrivono i ricercatori. Ou e i colleghi segnalano che alectinib è attualmente protagonista di uno studio randomizzato in cui lo si sta confrontando con crizotinib in pazienti naïve al trattamento. "L’ORR clinicamente significativa e la durata della risposta in pazienti con malattia resistente a crizotinib e la risposta prolungata a livello del SNC ottenute in questo studio, così come il buon profilo di tollerabilità, offrono un supporto all'ulteriore sviluppo di questo nuovo e promettente inibitore di ALK." concludono i ricercatori.

SH.I. Ou, et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J Clin  Oncol. 2015; doi: 10.1200/JCO.2015.63.9443.
leggi