Alectinib riduce le metastasi cerebrali da tumore del polmone (NSCLC)

I dati di due studi di fase 3 che saranno presentati al congresso ESMO 2017 di Madrid mostrano la peculiare attivitą di alectinib sul sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con coinvolgimento di una mutazione nel gene della chinasi del linfoma anaplastico (NSCLC ALK-positivo).

I dati di due studi di fase 3 che saranno presentati al congresso ESMO 2017 di Madrid mostrano la peculiare attività di alectinib sul sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con coinvolgimento di una mutazione nel gene della chinasi del linfoma anaplastico (NSCLC  ALK-positivo).

I risultati dello studio ALUR (1), nonché l'analisi successiva dello studio ALEX (2), dimostrano che alectinib può ridurre significativamente la progressione di NSCLC a livello del SNC, sia nel trattamento di prima linea sia in quello di seconda linea.

"I pazienti con NSCLC presentano un elevato rischio di metastasi localizzate nel SNC e nel cervello, ha commentato la Prof.ssa Fiona Blackhall dell’Università di Manchester-The Christie Hospital, Regno Unito. "Questi studi forniscono un'importante  evidenza  dell’efficacia di alectinib sul SNC, che può essere trasferita nella pratica clinica quotidiana".

I risultati del trial ALUR “supportano alectinib come un nuovo standard di cura per i pazienti affetti da  NSCLC  ALK-positivo precedentemente trattati", ha osservato la Dr.ssa Silvia Novello dell'Università di Torino- Italia, sperimentatore dello studio.

Nel trial ALUR sono stati arruolati 107 pazienti con NSCLC  ALK-positivo la cui malattia era progredita dopo un precedente trattamento di combinazione di prima linea che prevedeva la chemioterapia a base di platino e  crizotinib.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento di seconda linea con la chemioterapia standard prevista per le progressioni o con alectinib.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata significativamente maggiore nel gruppo alectinib rispetto a quella del gruppo sottoposto a chemioterapia:  9,6 vs  1,4 mesi  (hazard ratio [HR] 0,15 - 95% IC 0,08-0,29; P <0,001) con una marcata differenza nella risposta sul SNC, ha riferito la Dott.ssa Novello.

Tra i pazienti che al basale avevano una malattia misurabile a livello del SNC, il tasso di risposta globale (ORR – overall response rate) nel SNC è stato del 54,2% in quelli trattati con alectinib rispetto a zero nel gruppo trattato con chemioterapia (P <0,001).

Il profilo di sicurezza di alectinib ha fatto registrare un confronto favorevole con la chemioterapia, nonostante la durata del trattamento sia stata sostanzialmente più lunga per i pazienti in terapia con alectinib (20 settimane rispetto a  6 settimane con la chemioterapia).

" Si tratta di un altro obiettivo importante raggiunto nel campo dell’oncologia toracica" ha fatto notare la Dott.ssa Novello. "I pazienti  ALK-positivi rappresentano il 4% di quelli con NSCLC avanzato, che è la causa principale di morte per tumori solidi negli uomini e nelle donne in diversi paesi. I dati sul SNC  sono estremamente interessanti per questi soggetti - in cui il cervello è una sede frequente di metastasi - e tali risultati sono importanti in quanto, se il nostro obiettivo è quello di prolungare la sopravvivenza, dobbiamo mirare a preservare la loro capacità neurocognitiva. Un farmaco che possiede questa attività sulle metastasi cerebrali può permetterci di modificare il trattamento e ridurre la necessità di radioterapia sull'intera area cerebrale ".

Un altro studio presentato al congresso, il trial ALEX (3), ha dimostrato una PFS significativamente migliore nei pazienti naive affetti da NSCLC ALK-positivo, randomizzati al trattamento con alectinib in confronto a pazienti trattati con crizotinib (HR per la progressione di malattia o morte 0,47 - 95% IC, 0,34-0,65;  <0,001).

Questa nuova analisi per sottogruppi, concentrata  in particolare su 122 pazienti con presenza al basale di  metastasi  in sede di SNC, "suggerisce che alectinib sia in grado di controllare le metastasi esistenti nel SNC e di inibire la formazione di nuove metastasi meglio di crizotinib", ha affermato il dottor Shirish Gadgeel dell'Università del Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA.

"Ovviamente la  superiorità  sulle metastasi del SNC contribuisce all'efficacia complessiva di alectinib", ha aggiunto. "Grazie alla sua maggiore efficacia a livello del SNC,  alectinib riduce la morbilità causata sia da queste metastasi, sia dai trattamenti, come ad esempio la radiazione sull'intera area del cervello ".
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo è stato scoperto solo 10 anni fa e i progressi nell'identificazione di farmaci specifici  sono stati rapidi, ha rimarcato il Prof. Blackhall. " Inizialmente era stato osservato che i pazienti presentavano un  alto rischio di malattia localizzata nel SNC e dopo la scoperta del primo ALK-inibitore, crizotinib, ci si è concentrati sullo sviluppo di ALK-inibitori di nuova generazione con una migliore penetrazione nel SNC. I risultati degli studi ALUR e ALEX forniscono la prova dell'efficacia, clinicamente significativa, di alectinib nel SNC  e indicano che la stadiazione a livello del SNC dovrebbe essere effettuata di routine per una terapia ottimale dei pazienti con carcinoma polmonare ALK-positivo ".


1.    Abstracts 1299O_PR ‘Primary results from the phase III ALUR study of alectinib versus chemotherapy in previously treated ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC)’ will be presented by Dr Shirish Gadgeel during Proffered Paper Session ‘NSCLC, metastatic 2’ on Monday, 11 September 2017, 09:30 to 10:30 (CEST) in Barcelona Auditorium.
2.    Abstract 1298O_PR “Alectinib vs crizotinib in treatment-naïve ALK+ NSCLC: CNS efficacy results from the ALEX study”, will be presented by Dr Silvia Novello during the Proffered Paper Session ‘NSCLC, metastatic 2’ on Monday, 11 September 2017, 09:30 to 10:30 (CEST) in Barcelona Auditorium.
3.    N Engl J Med. 2017 Jun 6. doi: 10.1056/NEJMoa1704795. [Epub ahead of print]