Alte dosi di ciclofosfamide, chemioterapico con più di 60 anni, stimolano l'attacco del sistema immunitario al linfoma

Più di 60 anni fa, il medico britannico Denis Parsons Burkitt e i suoi associati raggiunsero uno dei più importanti successi nella medicina oncologica quando riuscirono a curare dei bambini dell'Africa subsahariana colpiti da una rara forma di linfoma, trattandoli con alte dosi di un farmaco chemioterapico, la ciclofosfamide. Ora, i ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute hanno dimostrato che quanto si sapeva finora circa la modalità d'azione del farmaco era insufficiente.

Più di 60 anni fa, il medico britannico Denis Parsons Burkitt e i suoi associati raggiunsero uno dei più importanti successi nella medicina oncologica quando riuscirono a curare dei bambini dell'Africa subsahariana colpiti da una rara forma di linfoma, trattandoli con alte dosi di un farmaco chemioterapico, la ciclofosfamide. Ora, i ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute hanno dimostrato che quanto si sapeva finora circa la modalità d'azione del farmaco era insufficiente.

In un articolo pubblicato oggi sulla rivista Cancer Discovery, i ricercatori dell'importante centro oncologico situato a Boston, nel Massachusetts, dimostrano che alte dosi di ciclofosfamide non solo uccidono direttamente le cellule tumorali, come da sempre si sapeva, ma stimolano anche un attacco del sistema immunitario alle cellule  tumorali. La scoperta risolve questioni di lunga data su come funzionano la ciclofosfamide e altri agenti alchilanti - tra i più antichi e più diffusi tipi di chemioterapia - e suggerisce un nuovo modo di scatenare un attacco del sistema immunitario su alcuni tipi di cancro.

"I nostri risultati mostrano che, ad alte dosi, la ciclofosfamide e altri agenti alchilanti offuscano il confine tra chemioterapia e immunoterapia", ha detto David Weinstock del Dana-Farber, l'autore principale dello studio. "Questi risultati offrono spunti su come attivare le cellule chiave del sistema immunitario per aumentare le terapie esistenti".

La ciclofosfamide fu l'ottavo farmaco antitumorale ad entrare nella terapia standard quando nel 1954 fu approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. E 'diventato un pilastro del trattamento del cancro dopo Burkitt e altri hanno usato dosi elevate per curare i bambini a volte con una sola dose, quello che ora è conosciuto come il linfoma di Burkitt, che al momento aveva un tasso di mortalità del 100%.

La ciclofosfamide e altri agenti alchilanti sono ora utilizzati a dosi più basse per trattare molti tipi di cancro, compresi i tumori al seno, ovarico e pediatrico.

Gli agenti alchilanti agiscono attaccando componenti chimici chiamati gruppi alchilici al Dna delle cellule tumorali, con conseguente rottura della molecola di Dna. Il danno mina la capacità delle cellule di duplicare il loro Dna e, in ultima analisi, di dividersi.

Nel corso degli anni, sono emersi indizi che l'efficacia dei farmaci è superiore all'azione derivante dal danneggiamento del Dna. I ricercatori hanno scoperto, per esempio, che mentre le dosi elevate sono molto più efficaci contro certi tipi di cancro rispetto alle dosi basse, infliggono circa la stessa quantità di danni al Dna, suggerendo che qualcos'altro entra in gioco a dosi elevate. Dati sporadici indicavano il sistema immunitario come possibile bersaglio.

Un altro indizio è venuto da studi di patologia del tessuto del linfoma di Burkitt. Il linfoma Burkitt e altri linfomi di alta qualità con riarrangiamenti nel gene MYC hanno un aspetto a "cielo stellato" sotto il microscopio, con un gran numero di macrofagi tra le cellule del linfoma", ha osservato Weinstock.

Nel nuovo studio, i ricercatori si sono concentrati sull'effetto sui macrofagi di alte dosi di ciclofosfamide, cellule che, nelle giuste condizioni, inglobano le cellule infette o cellule in fase di morte. In modelli di topo impiantati con tessuto linfoma umano, i ricercatori hanno dimostrato che alte dosi del farmaco, ma non dosi normali, danneggiano le cellule tumorali in un modo che ha fortemente sottolineato le cellule del linfoma. Le cellule stressate hanno risposto secernendo le citochine, sostanze che richiamano i macrofagi per inglobare le cellule tumorali.

I ricercatori hanno analizzato migliaia di questi macrofagi per determinare quali geni fossero attivi, o espressi, in ciascuno di essi. Hanno scoperto che un sottoinsieme, che esprime le proteine CD36 e FcgRIV, ha un "appetito" particolarmente vorace per le cellule di linfoma stressate. Soprannominate "super-macrofagi", divorano le cellule del linfoma, ha detto Weinstock.

Anche se alte dosi di ciclofosfamide e altri agenti alchilanti possono essere troppo tossici per i pazienti con malattie diverse dal linfoma di Burkitt, i ricercatori stanno studiando agenti che imitano la loro capacità di stressare le cellule tumorali, ma con effetti collaterali più miti.

I risultati possono essere particolarmente rilevanti per il trattamento dei linfomi "a doppio colpo”, caratterizzati dalla loro aggressività e per un riarrangiamento nel gene MYC, Weinstock ha osservato. Attualmente mancano terapie mirate per questa particolare forma di linfoma, che rappresenta il 6-10% dei linfomi diffusi a grandi cellule B e che in genere ha scarsa prognosi.