AMG 510 dimostra attivitą clinica in tumori solidi KRAS G12C-mutati #ASCO2020

Oncologia-Ematologia

AMG 510, un nuovo inibitore di KRAS G12C, ha dimostrato di avere un profilo di sicurezza coerente e una discreta attivitą antitumorale in una gamma di tumori solidi KRAS G12C-mutanti in fase avanzata diversi dal tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e dal tumore del colon-retto (CRC). E' quanto emerge da uno studio presentato ad ASCO2020.

AMG 510, un farmaco orale sperimentale sviluppato da Amgen e diretto contro una forma mutata della proteina KRAS, risultato di una specifica mutazione del gene corrispondente, la mutazione G12C, ha dimostrato di essere ben tollerato e di avere una discreta attività antitumorale in una gamma di tumori solidi portatori della mutazione G12C di KRAS, in fase avanzata, e diversi dal tumore polmonare non a piccole cellule e dal tumore del colon-retto. Il dato proviene dallo studio CodeBreak 100, presentato al congresso annuale (virtuale) dell’American Society of Clinical Oncology.

In precedenza, il farmaco aveva dimostrato un profilo di tossicità favorevole e un'efficacia preliminare in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule e dal tumore del colon-retto portatori della mutazione G12C del gene KRAS.

Lo studio CodeBreak 100
Lo studio CodeBreak 100 è un trial di fase 1/2 (NCT03600883) nel quale si è valutato AMG 510 in pazienti con tumori solidi KRAS G12C-mutati localmente avanzati o metastatici, già trattati con almeno due o più linee di trattamento, coerenti con il loro tipo di tumore e lo stadio della malattia.

I pazienti sono stati suddivisi in quattro coorti di dosaggio: 180 mg, 360 mg, 720 mg e 960 mg, assunti per via orale una volta al giorno.

«Nel primo studio sull'uomo, abbiamo visto un'attività antitumorale incoraggiante in diversi tipi di tumore con la mutazione G12C di KRAS, e le tossicità sono risultate tollerabili» ha detto uno degli autori, David S. Hong, del MD Anderson Cancer Center di Houston, durante la presentazione dei dati.

Al congresso ASCO sono state presentate due analisi dello studio: una su pazienti con tumori solidi KRAS G12C-mutati diversi dal tumore polmonare non a piccole cellule e dal tumore del colon-retto e una seconda analisi focalizzata su pazienti con tumore del colon retto.

L’analisi sui pazienti con tumori diversi da quello polmonare non a piccole cellule e del colon-retto
Nella prima analisi sono stati valutati i dati di 25 pazienti con tumori solidi KRAS G12C-mutati in fase avanzata diversi dal tumore polmonare non a piccole cellule e dal tumore del colon-retto, già trattati in precedenza con una mediana di tre linee di terapia precedenti.

L’end point primario dello studio era la sicurezza; mentre gli end point secondari chiave comprendevano la farmacocinetica e il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato secondo i criteri RECIST 1.1. La risposta è stata valutata ogni 6 settimane per 24 settimane e successivamente ogni 12 settimane.

Al momento del cut-off dei dati, l'8 gennaio 2020, il follow-up mediano era di 4,3 mesi.

Dopo il trattamento con AMG 510 sono state osservate risposte parziali confermate in tre pazienti che avevano rispettivamente un cancro all'appendice, un melanoma e un cancro all'endometrio.

Tredici pazienti hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia: sei pazienti con tumore del pancreas, due con tumore dell'appendice, uno con tumore dell'ampolla e uno con tumore del dotto biliare, uno con tumore dell'endometrio, uno con tumore sino-nasale e uno con un tumore primario di origine sconosciuta.

Sei degli otto pazienti valutabili con tumore del pancreas hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, e tre hanno mostrato una riduzione del 30% circa del carico tumorale rispetto al basale. Otto dei 22 pazienti erano ancora in trattamento al momento del cut-off dei dati.

Il profilo di sicurezza in quest’analisi è risultato coerente con i dati riportati in precedenza e le tossicità sono risultate per lo più lievi e gestibili.

Inoltre, non sono state riportate tossicità dose-limitanti, di grado 4 o superiore, né eventi avversi fatali correlati al trattamento, e nessun evento avverso correlato al trattamento ha portato all'interruzione della terapia.

Venti pazienti (l’80%) hanno manifestato un evento avverso e 9 (il 36%) un evento avverso correlato al trattamento.

Gli eventi avversi di grado 3 correlati al trattamento sono stati diarrea e polmonite, verificatisi in un paziente ciascuno.

L’analisi sui pazienti con tumore del colon-retto
AMG ha mostrato un'attività antitumorale anche nei pazienti con tumore del colon retto arruolati nello studio CodeBreak 100.

Nei 42 pazienti analizzati con tumore del colon retto KRAS G12C-mutato avanzato fortemente pretrattati, l’ORR e il tasso di controllo della malattia (DCR) sono risultati rispettivamente del 7,1% e 76,2%. La stabilità della malattia è stata mantenuta per una mediana di 4,2 mesi.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 4,0 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana di 10,1 mesi.

In 18 dei 39 pazienti per i quali erano disponibili dati post-baseline, trattati con i vari dosaggi di farmaco, si è osservata una riduzione del tumore.

Nella coorte dei 25 pazienti trattati con 960 mg una volta al giorno, l'ORR è risultato del 12% e il DCR dell'80%.

La PFS mediana è risultata di 4,2 mesi e la OS non era stata raggiunta dopo un follow-up mediano di quasi 8 mesi. Inoltre, è stato osservato un restringimento tumorale in 11 dei 23 pazienti per i quali erano disponibili i dati sul tumore post-baseline.

Indicazione nel tumore del polmone richiesta per prima
È plausibile che il tumore del polmone non a piccole cellule rimanga l’ambito di maggior impiego clinico per AMG-510. Infatti, circa il 13% di questi pazienti presenta il gene KRAS mutato, contro pochi punti percentuali nei pazienti con tumore del colon-retto.

Al congresso della European Society for Medical Oncology, nel 2019, sono stati presentati i dati relativi a 13 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule trattati con AMG 510 960 mg, dei quali sette (il 54%) hanno ottenuto una risposta parziale, mentre i restanti sei hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia.

KRAS e la mutazione G12C
Oggetto di oltre tre decenni di ricerca, i geni della famiglia RAS sono gli oncogeni mutati più frequentemente nei tumori umani. All'interno di questa famiglia, il gene KRAS è la variante più diffusa ed è particolarmente comune nei tumori solidi.

KRAS codifica per una proteina coinvolta nella trasduzione del segnale lungo il pathway del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR). Le proteine della famiglia RAS, tra cui KRAS, oscillano tra una conformazione attiva e una inattiva e in condizioni fisiologiche i loro livelli sono strettamente controllati mediante rapida inattivazione.

Le mutazioni di KRAS comportano un’attivazione permanente della proteina, che si traduce in una trasduzione del segnale continua, in assenza di qualsiasi stimolazione da parte dei recettori EGFR/HER. Questo fenomeno porta a una crescita cellulare incontrollata e alla differenziazione anomala delle cellule.

La mutazione G12C di KRAS è presente in circa il 13% dei tumori polmonari non a piccole cellule, nel 3-5% dei tumori del colon-retto e nell'1-2% dei tumori solidi di altri tipi. Solo negli Stati Uniti, ogni anno vengono diagnosticate circa 30.000 neoplasie dipendenti da questa mutazione.

Finora i tentativi di colpire KRAS si erano rivelati infruttuosi e si temeva che la proteina mutata non potesse essere bersaglio di un farmaco in quanto priva delle tradizionali tasche di legame di piccole molecole. AMG 501, invece, è progettato per legarsi irreversibilmente alla cisteina 12 sulla proteina KRAS mutata e per bloccarla in uno stato inattivo, disinnescando così l’attivazione permanente del pathway che alimenta la proliferazione cellulare e la crescita tumorale.

D.S. Hong, et al. CodeBreak 100: phase I study of AMG 510, a novel KRASG12C inhibitor, in patients (pts) with advanced solid tumors other than non-small cell lung cancer (NSCLC) and colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3511).
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Fakih, et al. CodeBreak 100: activity of AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRASG12C, in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4018).
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