Gli antagonisti dei recettori delle chemochine, sviluppati per il trattamento di malattie come l'artrite reumatoide e la sclerosi multipla, potrebbero arrestare un processo chiave nelle complicanze ossee del mieloma, stando ai risultati di due studi in vitro appena presentati a Chicago durante l’International Conference for Cancer-Induced Bone Disease (CIBD).

In particolare, i due lavori hanno evidenziato che due antagonisti sperimentali del recettore CCR1 hanno ridotto in modo sostanziale la differenziazione degli osteoclasti, e la migrazione delle cellule del mieloma in un mezzo di coltura derivato dagli osteoclasti. Inoltre, i due agenti hanno anche inibito la produzione di interleuchina-6 (IL-6), ritenuta un importante fattore di crescita delle cellula del mieloma.

Presentando i dati, Timothy Gauntner, del Chicago College of Osteopathic Medicine, e Annette Gilchrist, del Chicago College of Pharmacy hanno spiegato che sebbene non sia stata ancora conclusa l’analisi quantitativa, i dati preliminari sono incoraggianti e suggeriscono che gli antagonisti CCR1 inibiscono davvero l’osteoclastogenesi e il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti maturi.

Secondo i due ricercatori, i risultati forse più significativi sono quelli relativi alla riduzione della produzione di IL-6 da parte degli antagonisti del CCR1. Attualmente, i due autori stanno ripetendo gli esperimenti aggiungendo gli inibitori ogni 24 ore, piuttosto che in un’unica soluzione, per vedere se la ridotta produzione di IL-6 si mantiene anche con questo approccio.

Le cellule del mieloma producono diversi fattori di attivazione degli osteoclasti, tra cui l’IL-6 e CCL3 fungono da segnali intracellulari tramite il CCR1; questi fattori sono implicati nella malattia osteolitica che si manifesta nella maggior parte dei pazienti affetti da mieloma.

Anche se svariati antagonisti del CCR1 erano stati finora valutati contro malattie quali la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide, gli autori del lavoro presentato a Chicago hanno ipotizzato che l'inibizione del CCR1 sia in grado di ridurre non solo la capacità delle cellule di differenziarsi in osteoclasti, ma anche l'attività degli osteoclasti maturi.

Per testare la loro ipotesi, Gauntner e Gilchrist hanno esaminato gli effetti di due diversi antagonisti del CCR1, MLN-3897 e PS531291, sugli osteoclasti e le cellule del mieloma in vitro, valuta la capacità dei due agenti di inibire la differenziazione e la vitalità degli osteoclasti, così come la loro attività una volta maturati, valutata indirettamente misurando la produzione di IL-6.

I test hanno evidenziato che entrambi gli antagonisti del CCR1 a una concentrazione di 100 nm hanno inibito in modo significativo la vitalità degli osteoclasti (P < 0,0001). I ricercatori hanno inoltre valutato l'effetto dei due agenti sulla produzione di IL-6 aggiunto diversi dosaggi ai mezzi di coltura condizionati contenenti cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) in fase di differenziamento. Le analisi dopo 1, 3 e 5 giorni hanno dimostrato che gli antagonisti hanno inibito in modo sostanziale la produzione di IL-6 da parte delle PBMC in modo dose-dipendente, ma l'inibizione è diminuita nel tempo.

Infine, per valutare l'effetto degli antagonisti sulle interazioni tra le cellule del mieloma e il CCR1, i ricercatori hanno impiegato un test di chemiotassi, il cui risultato si è dimostrato in linea con osservazioni precedenti in base alle quali il CCR1 svolgerebbe un ruolo nell'interazione tra le cellule del mieloma e gli osteoclasti. L’aggiunta dei due antagonisti ha mostrato infatti di limitare la migrazione delle cellule di mieloma, anche in questo caso con un effetto dose-dipendente.

Sulla base dei loro risultati, Gauntner e Gilchrist hanno concluso che gli antagonisti del CCR1 potrebbero essere utili come monoterapia in grado di esercitare un duplice effetto nei pazienti affetti da mieloma: inibire la progressione del tumore e mitigare l’osteolisi.

T. Gauntner, A. Gilchrist. CCR1 antagonists inhibit osteoclastogenesis. CIBD 2011; abstract P157.