BMS-936558, un anticorpo sperimentale anti-PD-1 sviluppato da Bristol-Myers Squibb, si è dimostrato attivo e sicuro e in pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) pesantemente pretrattati, stando ai risultati preliminari di uno studio appena presentato al Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology, a Chicago.

Un quarto dei pazienti arruolati nello studio ha mostrato risposte obiettive o una prolungata stabilizzazione della malattia in seguito al trattamento con l’anticorpo e le risposte sono durate da 1,9 a 30,8 mesi, sono state osservate con tutte e tre le dosi testate e si sono verificate sia nei pazienti con istologia squamosa sia in quelli con istologia non squamosa.

L’analisi dei campioni tumorali prelevati prima del trattamento ha dimostrato che la risposta all’anticorpo monoclonale era correlata con l’espressione della molecola partner della proteina PD-1 PD-L1 (uno dei ligandi ad azione immunosoppressiva della proteina PD-1, espresso di frequente sulle cellule tumorali, stromali e immunitarie).

"Questi risultati confermano l'importanza del pathway PD-1 nella terapia del tumore al polmone non a piccole cellule con istologie diverse" ha affermato la prima autrice dello studio Julie Brahmer, del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della Johns Hopkins University di Baltimora.

L’espressione di PD-1 sui linfociti che infiltrano il tumore nel NSCLC, ha spiegato la ricercatrice, correla con una produzione ridotta di citochine e una funzione effettrice anch’essa ridotta, mentre l’aumento dell’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali correla con una diminuzione del numero di linfociti che infiltrano il tumore nella stessa regione.

I risultati di uno studio di fase I su BMS-936558 hanno suggerito che l’espressione di PD-L1 potrebbe essere predittiva della risposta alla terapia anti-PD-1.

La Brahmer e gli altri autori hanno quindi deciso di continuare la sperimentazione su BMS-936558 con uno studio di fase I di dose-finding su pazienti con NSCLC pesantemente pretrattati (fino a cinque regimi precedenti). La stragrande maggioranza dei partecipanti (il 94%) era stata sottoposta a una chemioterapia a base di platino e il 34% era stato trattato prima con un inibitore delle tirosin-chinasi.

Tutti i pazienti inizialmente sono stati trattati con l’anticorpo per 8 settimane e i partecipanti che hanno mostrato una risposta o una stabilizzazione della malattia hanno poi partecipato all’estensione dello studio.

I pazienti sono stati trattati con 1, 3 o 10 mg/kg dell'anticorpo e hanno proseguito il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. Al congresso di Chicago la Brahmer ha presentato i dati di sicurezza relativi a 122 pazienti e quelli di efficacia su 76 pazienti.

In generale, l'anticorpo è risultato ben tollerato e non si è raggiunta la dose massima tollerata nemmeno con  i 10 mg/kg. Inoltre, non sono emerse evidenze di una relazione tra dosaggio e frequenza degli eventi avversi.

La Brahmer ha riferito che l'8% dei partecipanti allo studio ha avuto effetti avversi di grado 3-4 correlati al farmaco e i più comuni sono stati affaticamento, polmonite interstiziale e aumento degli enzimi epatici (AST), mentre nel 3% dei pazienti si è avuta polmonite di grado 1-2. Inoltre, ha segnalato la ricercatrice, ci sono stati due decessi correlati al farmaco per via della tossicità polmonare, entrambi dovuti alla polmonite.

Tra i pazienti di cui si è potuta valutare la risposta, uno sui 18 nel gruppo trattato con 1 mg/kg ha avuto una risposta parziale, così come sei dei 19 trattati con 3 mg/kg e sette dei 39 trattati con 10 mg/kg. Inoltre, un paziente ha avuto una stabilizzazione della malattia per almeno 24 settimane con la dose più bassa, così come due pazienti in ciascuno dei gruppi trattati con I due dosaggi più elevati.

Sei pazienti con tumori con istologia squamosa hanno avuto risposte parziali (il 33%) e uno ha avuto una stabilizzazione della malattia, mentre nei pazienti con tumori con istologia non squamosa la percentuale di risposte parziali è stata del 12,5% (sette pazienti) e quella di stabilizzazione della malattia per almeno 24 settimane del 7% (cinque pazienti).

Infine, le analisi dei campioni tumorali prima del trattamento ottenuti da 42 pazienti hanno dimostrato che le risposte si sono avute solo nei pazienti con tumori PD-L1- positivi, in linea con i dati dello studio precedente fase I, presentato in occasione dell’ultimo congresso ASCO, nel giugno scorso, sempre a Chicago.

J.R. Brahmer, et al. Clinical activity and safety of anti-PD-1 (BMS-936558, MDX-1106) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). CTS 2012; abstract 4.