Buone notizie dall'ultimo congresso dell'ESMO su MLN8237, un inibitore della chinasi Aurora A sviluppato da Millennium Pharmaceuticals, azienda che nel 2008 è stata acquisita da Takeda e della quale costituisce la divisione oncologica.

In uno piccolo studio preliminare di fase II sponsorizzato dall'azienda, un quarto delle pazienti con tumore dell'ovario refrattario o resistente al platino trattate col farmaco hanno mostrato una buona risposta: in tre su 31 si sono osservate risposte obiettive, mentre cinque hanno avuto una stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli di terapia. Tutte le risposte si sono mantenute per oltre 6 mesi, suggerendo un'attività del farmaco potenzialmente duratura.

A sfavore dell'antitumorale, però, si è evidenziata una tossicità considerevole, anche se reversibile, con uno o più eventi avversi di grado 3 in due terzi delle pazienti.
Aurora A appartiene alla famiglia delle chinasi Aurora, una famiglia di protein chinasi serina/treonina che giocano un ruolo chiave nella regolazione di numerose fasi della mitosi. Aurora A, in particolare, risulta sovraespressa in diversi tipi di carcinomi umani, tra cui quelli del colon, del pancreas, dell'ovaio, della mammella, della vescica e della prostata, e rappresenta dunque un possibile bersaglio terapeutico per nuovi farmaci antitumorali.

MLN8237 è una piccola molecola, attiva per via orale, che inibisce in modo selettivo la chinasi Aurora A e si è dimostrata attiva in vitro e in vivo in uno studio di fase I su pazienti con neoplasie in stadio avanzato. Tra questi, una donna con carcinoma ovarico avanzato ha mostrato una risposta prolungata.
Incoraggiata da questi primi successi, Millennium ha deciso di proseguire lo sviluppo clinico del farmaco con questo studio multicentrico di fase II, a singolo braccio, condotto su pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, in tutti i casi resistente o refrattario al platino e pretrattato con almeno tre regimi sistemici precedenti.

MLN8237 è stato somministrato con uno schema posologico che prevedeva sette giorni di terapia seguiti da 14 giorni senza farmaco. Il grado di risposta tumorale è stato valutato mediante i criteri RECIST e la risposta CA-125 (definita come una riduzione del 50% del CA-125 rispetto a due campioni inizialmente elevati o una riduzione consecutiva superiore al 75% in tre campioni).

Il trattamento col farmaco ha portato a una percentuale di beneficio clinico complessivo del 26%. Cinque pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia per almeno quattro cicli di terapia, mentre 15 per un periodo di tempo più breve. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata rispettivamente di 36,5 giorni nelle pazienti con tumore refrattario al platino e 77 giorni in quelle con tumore resistente al platino.

I più comuni eventi avversi manifestatisi durante il trattamento sono stati astenia (nel 58% dei pazienti), neutropenia (55%) diarrea (55%), anemia (52%), alopecia (48%), stomatite (48%), nausea (45%), vomito (39%), leucopenia (35%) e trombocitopenia (26%). I più comuni aventi avversi di grado 3+ sono stati neutropenia (32%), stomatite (19%), leucopenia (19%), trombocitopenia (16%) e astenia (13%). In un terzo delle pazienti si sono manifestati eventi avversi gravi (neutropenia, piressia, dolore addominale, anemia, leucopenia, ostruzione intestinale e stomatite) e cinque di esse hanno sospeso il trattamento a causa di tali eventi avversi.

Secondo gli autori dello studio, i risultati sono tali da giustificare un proseguimento dello sviluppo clinico nel tumore dell'ovaio, all'interno di un regime di combinazione. Anche se, ha sottolineato Ursula Matulonis, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, durante la presentazione "occorrerà un'adeguata gestione delle tossicità, che si manifestano rapidamente, per consentire il trattamento prolungato che è necessario per raggiungere un pieno beneficio clinico".
Attualmente è in corso uno studio di fase I/II che sta valutando MLN8237 in combinazione con paclitaxel somministrato una volta alla settimana in pazienti con carcinoma ovarico.

Matulonis UA, et al. Single-agent activity and safety of the investigational aurora A kinase inhibitor MLN8237 in patients with platinum-treated epithelial ovarian, fallopian-tube, or primary-peritoneal carcinoma. ESMO 2010; Abstract 974PD.