ASCO 2017: ca al seno, aggiunta di pertuzumab adiuvante utile per alcune pazienti

L'aggiunta di pertuzumab alla terapia post-operatoria standard con trastuzumab in pazienti con un carcinoma mammario in stadio iniziale HER2-positivo (HER2+) ha portato a un miglioramento modesto dell'incidenza complessiva delle recidive, ma ha mostrato di offrire un beneficio maggiore nelle donne con malattia a pił alto rischio, diventato pił evidente col tempo.

L'aggiunta di pertuzumab alla terapia post-operatoria standard con trastuzumab in pazienti con un carcinoma mammario in stadio iniziale HER2-positivo (HER2+) ha portato a un miglioramento modesto dell’incidenza complessiva delle recidive, ma ha mostrato di offrire un beneficio maggiore nelle donne  con malattia a più alto rischio, diventato più evidente col tempo.

È quanto emerge dai primi risultati dello studio di fase III APHINITY, presentato tra i late breaking abstracts al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

I risultati, hanno sottolineato gli esperti durante la discussione, suggeriscono che la strategia di doppio attacco a HER2 nel setting adiuvante per i tumori in fase iniziale dovrebbe essere stratificata a seconda del livello di rischio. “Se la nuova terapia diventasse un approccio standard, finiremmo chiaramente per sovratrattare la maggior parte delle pazienti” ha osservato George Sledge, dello Stanford University Medical Center.

Nello studio APHINITY, dopo un follow-up di 3 anni tra le pazienti trattate con pertuzumab adiuvante insieme con trastuzumab e la chemioterapia si è osservata una percentuale di sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS, endpoint primario dello studio) del 94,1% contro 93,2% nel gruppo trattato solo con trastuzumab più la chemioterapia e un placebo (HR 0,82; IC al 95% 0,67-1,00).

Questi dati, ha spiegato il primo firmatario dello studio, Gunter von Minckwitz, presidente del German Breast Group di Neu-Isenburg, ha indicano che bisognerebbe trattare 112 pazienti con pertuzumab per evitare una recidiva di malattia invasiva.

Tuttavia, ha riferito l’oncologo, il vantaggio è apparso più pronunciato tra i sottogruppi ad alto rischio e le curve si sono via via separate nel tempo.
Circa due terzi delle pazienti avevano linfonodi positivi. Dopo un follow-up di 4 anni, la percentuale di IDFS in questo sottogruppo è risultata dell’89,9% tra le donne trattate con pertuzumab contro 86,7% tra quelle trattate con la terapia standard, con una riduzione del 23% del rischio relativo (HR 0,77; IC al 95%, 0,62-0,96; P = 0,019). In questo caso, il numero di pazienti da trattare per evitare una recidiva è sceso a 56.

Analogamente, tra le pazienti con recettori ormonali negativi (HR-), circa un terzo del campione, l’IDFS a 4 anni è risultata rispettivamente del 91% contro 88,7% nel gruppo di controllo, con una riduzione del rischio relativo associata a pertuzumb del 24% rispetto al placebo (HR 0,76; IC al 95% 0,56-1,04; P = 0,085) e un numero di pazienti da trattare per evitare una recidiva pari a 63.

Nelle pazienti con recettori ormonali positivi, invece, non si sono viste differenze significative fra i due gruppi di trattamento.
"Questi sono risultati molto iniziali, ma dato che il beneficio assoluto dell'aggiunta di pertuzumab si è dimostrato modesto, dovremmo considerare di usare il farmaco principalmente nelle donne a rischio più elevato: quelle con linfonodi positivi e con recettori ormonali negativi" ha detto von Minckwitz.

Perché lo studio APHINITY
Pertuzumab e trastuzumab sono anticorpi monoclonali che puntano a inibire l'attività di HER2 con meccanismi d’azione diversi. Pertuzumab agisce sul dominio di dimerizzazione di HER2, bloccandone l'interazione con altri membri della famiglia HER, tra cui l’EGFR, l’HER3 e l’HER4, mentre trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali che sovraesprimono HER2.

Sia nell’Unione europea sia negli Usa pertuzumab è approvato in associazione con trastuzumab e docetaxel per le pazienti con carcinoma mammario HER2+, metastatico o localmente recidivato, e come terapia neoadiuvante per le pazienti con tumore al seno HER2-positivo, localmente avanzato, infiammatorio o allo stadio iniziale ad alto rischio di recidiva (> 2 cm o con linfonodi positivi).

Obiettivo degli sperimentatori di APHINITY era cercare di capire se l'aggiunta di pertuzumab permetta di migliorare gli outcome anche nel setting adiuvante. A tale scopo, von Minckwitz e i colleghi hanno arruolato 4805 pazienti con un carcinoma mammario T1-3 HER2+ che erano state sottoposte a una mastectomia o una lumpectomia. Nel complesso, il 63% delle partecipanti aveva linfonodi positivi e il 36% un tumore HR-.

Le partecipanti sono state assegnate in parti uguali al trattamento con la chemioterapia adiuvante per 18 settimane e un anno di pertuzumab più trastuzumab oppure trastuzumab e un placebo. La chemioterapia consisteva in un certo numero di sequenze standard antraciclina-taxano o un regime senza antracicline (TCH). Inoltre, le pazienti potevano fare la radioterapia e/o la terapia endocrina dopo la fine della chemioterapia adiuvante.

Lo studio, ha affermato Von Minckwitz, ha raggiunto il suo obiettivo primario, in quanto è stata superata la soglia predefinita di riduzione del rischio di un evento correlabile alla IDFS. Infatti, dopo un follow-up mediano di 45,4 mesi, l’analisi intent-to treat ha mostrato una riduzione del rischio di sviluppare un tumore al seno invasivo a 3 anni del 19% nel braccio trattato con pertuzumab, in cui, nel lasso di tempo considerato, le pazienti che hanno sviluppato un tumore invasivo sono state il 7,1% (171) contro l'8,7% (210) nel gruppo sottoposto alla terapia standard (HR 0,81; IC al 95% 0,66-1,00; P = 0,045).

L’endpoint primario di sicurezza era la sicurezza cardiaca. Secondo quanto riferito da Von Minckwitz l'aggiunta di pertuzumab non ha aumentato in modo significativo la cardiotossicità, che può essere un evento avverso preoccupante della terapia anti-HER2. Gli eventi avversi cardiaci hanno avuto un’incidenza all’incirca doppia tra le pazienti trattate con pertuzumab (17 casi; lo 0,7%) rispetto alle pazienti trattate con la terapia standard (8 casi; lo 0,3%). Tuttavia, ha sottolineato l’autore, la differenza assoluta tra i due gruppi non è statisticamente significativa e molti degli eventi sono stati riduzioni transitorie della frazione di eiezione ventricolare sinistra; inoltre, circa la metà delle pazienti in ciascun gruppo ha recuperato e ci sono stati due decessi per cause cardiache in ciascun braccio.

La differenza maggiore fra i due gruppi in termini di sicurezza è stata rappresentata dalla diarrea di grado ≥3, che si è manifestata nel 9,8% delle pazienti del braccio pertuzumab contro il 3,7% di quelle del braccio di controllo. Von Minckwitz ha spiegato che quest’effetto collaterale si è verificato prevalentemente durante la chemioterapia e più frequentemente, tra le settimane 18 e 24.

Il parere degli esperti
I risultati di APHINITY rappresentano "un passo avanti nel trattamento del cancro al seno HER2+ " ha detto Harold J. Burstein, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston durante la conferenza stampa in cui sono stati presentati i risultati. "I vantaggi relativamente ristretti in termini numerici che vedete sono un riflesso della prognosi complessivamente buona" ha aggiunto l’esperto.

Burstein ha ricordato che la prognosi per le pazienti con un cancro al seno HER2+ è migliorata molto negli ultimi 12 anni, da quando trastuzumab adiuvante ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da malattia nelle pazienti con un cancro al seno HER2+. "Grazie a questo successo, quando si guardano i dati provenienti da studi come APHINITY, l’asticella è posizionata molto in alto" ha commentato.

Nel tradurre le potenzialità del doppio attacco a HER2 nella pratica clinica per il trattamento del cancro al seno in fase iniziale, Burstein ha affermato che questa strategia sembra più vantaggiosa nei sottogruppi in cui si è dimostrata più attiva, ma non per le pazienti con un tumore in stadio I, in cui il rischio di recidiva è inferiore al 5%.

"Nella gestione del cancro al seno HER2-positivo, vediamo veramente due linee divergenti", ha detto l’oncologo. "Per i tumori a basso rischio, in particolare quelli in stadio I, si parla molto di regimi di de-escalation, di trovare regimi guidati dalla biologia e di risparmiare alle pazienti un trattamento di lunga durata o farmaci extra; all'altro estremo, per i casi più a rischio, si tenta di dimostrare che un trattamento supplementare anti-HER2 aiuterà a ridurre il rischio di recidiva".

Tuttavia, nell’’editoriale sul Nejm che correda lo studio, Kathy Miller, del Bren Simon Cancer Center di Indianapolis, scrive che “APHINITY dovrebbe essere l'ultimo studio della sua generazione" perché "semplicemente non è fattibile aggiungere sempre più farmaci per le pazienti con malattia HER2+ selezionati solo sulla base dell'anatomia. Gli effetti tossici (e i costi) sono troppi per troppe donne, per offrire un beneficio a poche".

Durante la discussione, Carey Anders, della University of North Carolina di Chapel Hill, ha osservato che le implicazioni economiche dell’aggiunta di pertuzumab alla terapia standard sono “piuttosto sostanziali”. Negli Stati Uniti, aggiungere un anno di pertuzumab al trattamento standard porterebbe all’incirca a triplicare i costi della terapia.

Tuttavia, von Minckwitz ha ribadito che le pazienti in cui, ad oggi, vale la pena prendere in considerazione l’anti-HER2 sono solo quelle ad alto rischio e che questi risultati preliminari dello studio sono molto incoraggianti. “Considerando che le pazienti continueranno ad essere seguite per 10 anni, ci auguriamo che le prossime analisi ci forniscano maggiori informazioni sul ruolo svolto dal regime a base di pertuzumab nel carcinoma mammario in fase iniziale HER2+” ha concluso l’autore.

Alessandra Terzaghi

G. von Minckwitz, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. New Engl J Med. 2017; doi:10.1056/NEJMoa1703643.
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