ASCO 2017: Ca al seno BRCA+, olaparib allontana la progressione, possibile nuovo standard

L'inibitore di PARP olaparib ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ridotto del 42% il rischio di progressione della malattia rispetto alla chemioterapia standard nelle pazienti con carcinoma mammario BRCA-positivo e HER2-negativo, nello studio randomizzato di fase III trial OlympiAD, uno dei pił importanti presentati quest'anno al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

L'inibitore di PARP olaparib ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ridotto del 42% il rischio di progressione della malattia rispetto alla chemioterapia standard nelle pazienti con carcinoma mammario BRCA-positivo e HER2-negativo, nello studio randomizzato di fase III trial OlympiAD, uno dei più importanti presentati quest’anno al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

PFS prolungata, raddoppio della risposta
Olaparib, attualmente approvato solo per il trattamento del carcinoma ovarico, ha anche prolungato in modo significativo il tempo alla seconda progressione e più che raddoppiato la percentuale di risposta obiettiva (ORR) che è risultata del 59,9% nel gruppo trattato con l’inibitore contro 28,8% in quello trattato con la chemioterapia.

"Questo è il primo studio di fase III a dimostrare un vantaggio di un inibitore PARP rispetto alla chemioterapia standard per la cura delle pazienti affette da un tumore al seno portatrici di una mutazione di BRCA" ha dichiarato l’autore principale dello studio, Mark E. Robson, direttore clinico del Servizio di Genetica Clinica del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

"Riteniamo che olaparib potrebbe essere un'opzione terapeutica efficace per le donne con un cancro al seno metastatico HER2-negativo portatrici di mutazioni di BRCA, comprese quelle con un cancro al seno triplo negativo e con mutazioni di BRCA" ha aggiunto Robson.
Olaparib è un inibitore di PARP1 e PARP2, enzimi che sono coinvolti nella riparazione del DNA, e le cellule tumorali con mutazioni di BRCA sono particolarmente vulnerabili a agli inibitori di PARP.

"Se si bloccano PARP 1 e PARP2, si creano danni che richiedono un pathway di riparazione per risolvere il problema ha spiegato Robson. "Le cellule che hanno questo pathway di riparazione difettato - e quelle che hanno mutazioni di BRCA sono gli esempi più noti di questo - sono effettivamente sensibili ai farmaci che inibiscono PARP. Se si dà un inibitore di PARP, l'enzima si blocca sul DNA e crea una lesione che deve essere riparata da BRCA1 e BRCA2. Nel tumore di una paziente che ha una mutazione ereditaria di BRCA, quando il PARP rimane intrappolato, il danno non può essere riparato".

I dettagli dello studio
Robson e i colleghi hanno effettuato lo studio OlympiAD (un trial multicentrico condotto in 19 paesi di Europa, Asia, Nord America e Sud America) per verificare la sicurezza e l’efficacia di olaparib rispetto alla chemioterapia standard con un singolo agente scelto dal medico in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo, con recettori ormonali positivi (HR+) o triplo negativo.

L’analisi ha coinvolto 302 pazienti tutte portatrici di mutazioni di BRCA1 o BRCA2 della linea germinale; il 49% era HR+ e il 51% aveva un tumore triplo-negativo, il 71% aveva già fatto fino a due cicli di chemioterapia per il tumore metastatico e il 28% era stato trattato con una terapia a base platino; le donne che erano già state trattate con regimi contenenti platino dovevano aver completato la terapia entro 12 mesi dall'inizio dello studio, mentre le donne con un tumore HR+ avevano fatto in precedenza la terapia ormonale. L'età mediana del campione era di circa 45 anni e circa un terzo delle pazienti non erano bianche (principalmente asiatiche).

Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2: 1 al trattamento con olaparib 300 mg due volte al giorno) o alla chemioterapia standard scelta dal medico (cicli di 21 giorni di capecitabina, vinorelbina o eribulina). Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

L'endpoint primario dello studio era la PFS valutata da revisori indipendenti in cieco, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tempo alla seconda progressione o al decesso (PFS2), l'ORR e l'effetto sulla qualità della vita correlata alla salute.

L'analisi della PFS è stata fatta dopo 163 eventi nel braccio trattato con olaparib e 71 eventi in quello trattato con la chemioterapia. Dopo un follow-up mediano di circa 14 mesi, la PFS mediana è risultata significativamente più lunga con olaparib che non con la chemioterapia standard: 7 mesi contro 4,2 mesi (HR 0,58; IC al 95% 0,43-0,80, P = 0,0009).
L’inibitore di PARP ha anche prolungato la PFS2 (HR 0,57; IC al 95% 0,40-0,83).

Invece, ha riferito Robson, i dati non sono ancora abbastanza maturi per capire se olaparib prolunga anche l’OS in questa popolazione di pazienti.

Sicurezza confermata
Il profilo di sicurezza complessivo è apparso coerente con quello emerso negli studi condotti in precedenza su olaparib. In generale, il farmaco è stato ben tollerato e meno del 4,9% delle pazienti ha interrotto il trattamento a causa della tossicità contro il 7,7% nel braccio sottoposto alla chemioterapia. Gli eventi avversi principali associati all'inibitore di PARP sono stati la nausea, l’anemia e l’affaticamento, mentre i più comuni associati alla chemioterapia sono stati la leucopenia, l’anemia, l’affaticamento e il rash su mani e piedi.

Da notare che nel braccio trattato con olaparib vi è stata un’incidenza inferiore di eventi avversi di grado ≥ 3 rispetto al braccio trattato con la chemioterapia (rispettivamente 36,6% contro 50,5%) e che l'inibitore di PARP ha avuto un impatto meno negativo sulla conta dei leucociti. Inoltre, nel gruppo trattato con olaparib si è registrato un miglioramento della qualità della vita correlata alla salute.

Altre strade da esplorare
OlympiAD è il primo di quattro studi di fase III su inibitori del PARP come terapia per il tumore al seno di cui sono comunicati i risultati. Servono ora altri studi per capire se olaparib è efficace nei tumori che peggiorano nonostante la chemioterapia a base di platino - un regime standard non incluso in questo studio - e se la chemioterapia a base di platino sia utile dopo che i tumori peggiorano nonostante il trattamento con olaparib, ha detto Robson.

"Ci sono altre ampie strade che vengono esplorate" ha spiegato l’oncologo. "Una riguarda l’utilizzo di agenti chemioterapici convenzionali, ma è difficile da percorrere a causa delle tossicità midollare. Un’altra è quella di combinare olaparib con altri agenti mirati che interagiscono con i componenti del pahway di riparazione dei danni del DNA".

Il parere degli esperti
"I dati dello studio di fase III OlympiAD presentati all’ASCO di quest’anno dimostrano il vantaggio di olaparib come trattamento orale, in alternativa alla chemioterapia, nel ritardare la progressione del carcinoma mammario con mutazioni di BRCA in un setting di pazienti con poche alternative terapeutiche a disposizione” ha dichiarato Pierfranco Conte, Professore di Oncologia all’Università di Padova e Direttore della Divisione Medica Oncologia 2 dell’Istituto Oncologico Veneto, nonché Principal Investigator dello studio.
“Questo studio rappresenta davvero un passo avanti di primaria importanza” ha detto Daniel F. Hayes, dello University of Michigan Comprehensive Cancer Center, ma “ci sono alcuni aspetti che vanno sottolineati” ha aggiunto.

“Le pazienti avevano tutte mutazioni ereditarie di BRCA1 o BRCA2 della line germinale, quindi i risultati non si applicano alla popolazione generale di pazienti con un cancro al seno”; tuttavia, per queste donne, lo studio OlympiAD “fornisce una prova di principio e nel contempo cambia la pratica clinica” ha aggiunto l’esperto.

A questo punto, ha proseguito, ci si può chiedere cosa succederebbe se, invece di confrontare olaparib con la chemioterapia, lo si aggiungesse alla chemio. Hayes ha riferito che ci sono già sperimentazioni in corso su questo tema. Inoltre, cosa succederebbe se si anticipasse il trattamento con olaparib nel setting metastatico o addirittura in quello adiuvante, invece di darlo a pazienti già trattate con la chemioterapia nel setting metastatico? Secondo l’oncologo si faranno studi di questo genere nei prossimi 2 anni.

“Lo studio OlympiAD è davvero interessante” ha commentato Adam M. Brufsky, co-direttore del Comprehensive Breast Cancer Center della University of Pittsburgh. Il professore si è detto un po’ deluso del fatto che il prolungamento della PFS sia risultato inferiore ai 3 mesi. “Penso che molti di noi si aspettassero un vantaggio maggiore, ma sono in corso analisi sui sottogruppi che potrebbero fornire maggiori dettagli. Tuttavia, la PFS è quasi raddoppiata e questo è importante” ha precisato l’esperto.

Alessandra Terzaghi
M.E. Robson, et al. OlympiAD: Phase III trial of olaparib monotherapy versus chemotherapy for patients (pts) with HER2-negative metastatic breast cancer (mBC) and a germline BRCA mutation (gBRCAm). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA4).
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