ASCO 2017: immunoterapia in vista per il mesotelioma ricaduto, primi dati molto promettenti

L'Immunoterapia potrebbe rappresentare un nuovo approccio efficace per i pazienti affetti da mesotelioma ricaduto. Infatti, nello studio multicentrico francese di fase II IFCT-1501 MAPS2, presentato a Chicago al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), l'anti PD-1 nivolumab, da solo o in combinazione con ipilimumab, ha mostrato un'attivitą decisamente incoraggiante in questi soggetti.

L’Immunoterapia potrebbe rappresentare un nuovo approccio efficace per i pazienti affetti da mesotelioma ricaduto. Infatti, nello studio multicentrico francese di fase II IFCT-1501 MAPS2, presentato a Chicago al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), l’anti PD-1 nivolumab, da solo o in combinazione con ipilimumab, ha mostrato un’attività decisamente incoraggiante in questi soggetti.

"I nostri risultati suggeriscono che l'immunoterapia potrebbe fornire una nuova speranza ai pazienti con mesotelioma recidivato" ha dichiarato Arnaud Scherpereel, responsabile del reparto di oncologia toracica e polmonare dell'ospedale universitario di Lille, in Francia. "Questo trial randomizzato di fase II potrebbe essere sufficiente a giustificare l'uso degli inibitori dei checkpoint immunitari in questo setting, ma è ancora troppo presto per stabilire se sia meglio nivolumab in monoterapia o nivolumab in combinazione con ipilimumab".
L'immunoterapia anti-PD-1 potrebbe avere attività come terapia di seconda o terza linea nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM), un tumore raro e aggressivo tipicamente associato all'esposizione all'amianto, per il quale non esistono terapie efficaci e tanto meno curative.
Malattia in aumento, prognosi ancora infausta
L’incidenza appare in crescita, ma la prognosi rimane estremamente sfavorevole. Tutti i pazienti affetti da MPM ricadono nonostante la chemioterapia iniziale, più del 50% ricade entro 6 mesi dalla fine di questa prima chemioterapia e l’aspettativa di vita mediana è di solo 13-15 mesi, ha spiegato Scherpereel in conferenza stampa.
Nello studio randomizzato IFCT-1501 MAPS2, l’autore e i suoi colleghi hanno valutato efficacia e sicurezza dell’anti-PD-1 nivolumab con o senza l’anti-CTLA-4 ipilimumab in 125 pazienti con MPM avanzato, già trattati. Tutti i partecipanti, la cui età mediana era di 72 anni, avevano recidivato dopo una o due terapie precedenti, compresa la chemioterapia standard, rappresentata dalla doppietta pemetrexed-platino.
I pazienti sono stati assegnati casualmente in rapporto 1:1 al trattamento con nivolumab 3 mg/kg una volta ogni 2 settimane o la stessa dose di nivolumab più ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile, con una durata massima del trattamento di 2 anni. La compliance al trattamento è stata buona, ha riferito Scherpereel, e oltre il 70% dei pazienti ha completato almeno 6 cicli di trattamento.
All’ASCO, i ricercatori transalpini hanno presentato i risultati relativi ai primi 108 pazienti trattati.
La percentuale di controllo della malattia a 12 settimane (DCR, endpoint primario dello studio, valutato centralmente da revisori indipendenti in cieco) è risultata del 44% tra i pazienti trattati con il solo nivolumab e 50% tra quelli trattati con nivolumab e ipilimumab. A titolo di confronto, la DCR a 12 settimane ottenuta con tutti i trattamenti testati in precedenza nel MPM recidivato è sempre risultata inferiore al 30%, ha osservato Scherpereel.
Inoltre, la percentuale di risposta obiettiva ha raggiunto il 17% nel gruppo trattato nivolumab in monoterapia e 26% in quello trattato con nivolumab e ipilimumab.
Primi dati di sopravvivenza molto promettenti
Dopo un follow-up mediano di 10,4 mesi, i dati preliminari di sopravvivenza sono apparsi buoni e molto promettenti in entrambi gruppi di trattamento.
Nell’analisi intention-to-treat, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 4 mesi con il solo nivolumab e 5,6 mesi con nivolumab e ipilimumab. Per confronto, ha osservato il ricercatore, dopo la chemioterapia di prima linea la PFS è di circa 6 mesi.
Ancora più interessanti sono i primi dati sull’OS mediana, che è risultata di 10,4 mesi nel gruppo trattato con il solo nivolumab e non è stata raggiunta nel gruppo trattato con la combinazione, "un risultato eccezionale" ha detto Scherpereel, sottolineando che l’OS mediana in entrambi i bracci sembra essere più lunga rispetto a quanto osservato finora in tutti gli studi precedenti in questo setting.
Gli effetti collaterali sono apparsi complessivamente lievi e i più comuni sono stati problemi alla tiroide, colite e rash cutaneo. Inoltre, si è osservata un’incidenza più alta di diarrea (19,7% contro. 6,3%) e prurito (11,5% contro 1,6%) nel gruppo trattato con nivolumab/ipilimumab, ma Scherpereel ha descritto la tossicità in entrambi i gruppi come gestibile.
Gli effetti avversi severi sono stati leggermente più frequenti nel gruppo trattato con nivolumab più ipilimumab (18% contro 10%), nel quale si sono verificati anche tre decessi correlati al trattamento (uno dovuto a encefalopatia metabolica, uno a epatite fulminante e uno a insufficienza renale acuta).
"Sia nivolumab da solo sia nivolumab in combinazione con ipilimumab hanno permesso di raggiungere l’endpoint primario nei pazienti con MPM in seconda e terza linea, aumentando in modo significativo la DCR a 12 settimane" ha concluso Scherpereel.
I dati maturi relativi alla sopravvivenza e quelli di qualità della vita e sui biomarcatori, nonché le analisi sui sottogruppi, saranno presentati probabilmente il prossimo autunno, ha anticipato l’oncologo.
Prospettive future
Con i suoi 125 pazienti arruolati, lo studio IFCT-1501 MAPS2 è il più ampio mai realizzato finora sull’impiego degli inibitori dei checkpoint immunitari nel mesotelioma. Tuttavia, ha riferito l’autore, sono attualmente in corso diversi studi in cui si stanno testando nivolumab e altri inibitori dei checkpoint immunitari come trattamenti di seconda o terza linea per il MPM. Inoltre, sono in corso diversi studi di grosse dimensioni in cui si stanno valutando gli inibitori dei checkpoint immunitari come terapia iniziale per il MPM.
"Le cellule del mesotelioma costruiscono un microambiente tumorale protettivo per schermarsi contro gli attacchi del sistema immunitario e agiscono anche contro la risposta immunitaria diretta contro il tumore" ha spiegato Scherpereel. "Pertanto, le terapie che spostano il microambiente tumorale da uno stato di soppressione immunitaria a uno di attivazione immunitaria possono essere promettenti per il MPM" ha concluso.
Commentando lo studio, l’esperto dell’ASCO Michael S. Sabel, della University of Michigan, ha definito “sorprendente l’espansione a cui si sta assistendo dell’utilizzo degli inibitori dei checkpoint immunitari al di là del melanoma anche ad altri tumori che si pensava non fossero sensibili all’immunoterapia”. E a proposito dei risultati dello studio IFCT-1501 MAPS2, ha detto che “si sono ottenute percentuali di risposta davvero notevoli per un cancro molto difficile da trattare e con ben poche opzioni di trattamento disponibili".
Sabel ha ricordato che all'ASCO di quest'anno sono stati presentati risultati positivi ottenuti con gli inibitori dei checkpoint immunitari anche in altri tipi di tumori come il sarcoma, il tumore al seno triplo negativo e le neoplasie gastrointestinali. Lo specialista ha sottolineato come questo sia un ottimo esempio di come la ricerca di base su un singolo tumore possa espandersi nel campo dell'oncologia e come la ricerca di base in questo settore sia fondamentale. "L'esplosione esponenziale a cui si sta assistendo degli inibitori dei checkpoint immunitari in una vasta gamma di tumori mostra il beneficio di questo tipo di ricerca" ha detto l’esperto.
L’oncologa invitata a discutere lo studio, Anne S. Tsao, dell'MD Anderson Cancer Center di Hoiston, ha osservato che il periodo di follow-up è stato relativamente breve e che circa il 30% dei pazienti di ciascun gruppo non ha raggiunto il terzo ciclo di terapia. Sarà importante sapere, ha detto, se ciò sia dipeso dalla progressione clinica o dalla tossicità del trattamento.
"È probabile che gli inibitori inibitori dei checkpoint immunitari cambieranno il nostro standard di cura nel mesotelioma" ha detto la Tsao. Tuttavia, ha aggiunto, dobbiamo identificare la popolazione che può trarre più vantaggio dall’immunoterapia".
L’esperta ha osservato come questo studio suggerisca un miglioramento dei risultati se si combinano un anti-PD-1 e un anti-CTLA-4, anche se non ha la potenza statistica per potere per confrontare direttamente la combinazione. Uno studio in cui si faccia tale confronto diretto probabilmente è necessario, ha aggiunto. La doppia inibizione "potrebbe essere più vantaggiosa in alcuni sottogruppi e potrebbe avere un'efficacia più elevata nel setting di prima linea" ha concluso.
Alessandra Terzaghi
A. Scherpereel, et al. Second- or third-line nivolumab (Nivo) versus nivo plus ipilimumab (Ipi) in malignant pleural mesothelioma (MPM) patients: Results of the IFCT-1501 MAPS2 randomized phase II trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA8507)
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