ASCO 2017: larotrectinib farmaco 'jolly' efficace contro molti tipi di tumori

Larotrectinib (LOXO-101), un nuovo pan-TRK inibitore, ha indotto una risposta in tre pazienti su quattro con tumori solidi diversi, rari e meno rari, ma accomunati dalla presenza di fusioni di TRK (tropomyosin receptor kinase), risultato di un'alterazione genetica che si verifica quando il gene TRK di una cellula tumorale si 'fonde' con un altro gene. Grazie a questi risultati, presentati a Chicago al congresso dell'ASCO, il farmaco, che si dimostrato anche ben tollerato, ha buone chance per diventare uno standard di cura per adulti e bambini con un qualsiasi tumore in stadio avanzato che contenga queste anomalie.

Larotrectinib (LOXO-101), un nuovo pan-TRK inibitore, ha indotto una risposta in tre pazienti su quattro con tumori solidi diversi, rari e meno rari, ma accomunati dalla presenza di fusioni di TRK (tropomyosin receptor kinase), risultato di un’alterazione genetica che si verifica quando il gene TRK di una cellula tumorale si ‘fonde’ con un altro gene. Grazie a questi risultati, presentati a Chicago al congresso dell’ASCO, il farmaco, che si è dimostrato anche ben tollerato, ha buone chance per diventare uno standard di cura per adulti e bambini con un qualsiasi tumore in stadio avanzato che contenga queste anomalie.

"È difficile trovare una terapia mirata, anche all'interno di un unico setting di malattia, che dia risultati come questi" ha dichiarato David Hyman, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, presentando i risultati in conferenza stampa.

Il 12% dei pazienti dello studio ha ottenuto una risposta completa e il 64% una risposta parziale, anche se in questo caso si trattava nella maggior parte dei casi di regressioni tumorali molto profonde.

Le fusioni di TRK, nuovo target terapeutico
Larotrectinib è l'unico pan-TRK inibitore selettivo attualmente in sviluppo clinico, ha riferito Hyman, aggiungendo che potrebbe essere anche la prima terapia antitumorale sviluppata contemporaneamente negli adulti e nei bambini.

Le fusioni di TRK provocano l’attivazione del gene TRK e, di conseguenza, la proliferazione tumorale. “Sono rare, ma possono riscontrarsi in diversi tipi di tumore” ha spiegato l’autore. Queste alterazioni sono presenti nello 0,5-1% di molti tumori ‘comuni’, ma si verificano in oltre il 90% di alcuni tumori rari (per esempio i tumori delle ghiandole salivari e i fibrosarcomi infantili).

Si stima che ogni anno fino a 5000 pazienti potrebbero essere portatori di fusioni di TRK, ma Hyman ha sottolineato che "la loro prevalenza potrebbe essere significativamente sottostimata, perché vengono rilevate in modo insufficiente con molte delle tecnologie di profilazione ad oggi disponibili".

Le fusioni di TRK sono state scoperte per la prima volta nel cancro al colon nel 1982, ma solo di recente il sequenziamento di ultima generazione ha permesso di rilevarle in modo sistematico. Ad oggi, sono stati identificati più di 50 diversi geni partner che si fondono con uno dei tre geni TRK (NTRK 1, 2 e 3).

Hyman ha spiegato che le fusioni di TRK seguono tipicamente due pattern: negli adulti si verificano raramente nei tumori più comuni, come quelli al cervello, al polmone, al colon, al pancreas, il sarcoma e il melanoma, mentre sono più frequenti nei tumori rari, come appunto quelli delle ghiandole salivari e il carcinoma secretorio (una rara forma giovanile di tumore al seno). Questo modello vale anche nell'età pediatrico, dove le fusioni di TRK sono rare nei gliomi e nel sarcoma, ma più frequenti nel fibrosarcoma infantile e nel nefroma congenito, per esempio.

Anche se relativamente rare, è difficile trovare un tipo di tumore in cui non siano state segnalate fusioni di TRK. "Una delle caratteristiche distintive delle fusioni di TRK è che non si trovano solo in un tipo di cancro, ma si possono trovare in decine di diversi tipi di cancro, sia nei bambini sia negli adulti" ha detto il ricercatore.

Farmaco testato su 17 tipi di tumori diversi
Lo studio presentato all’ASCO ha riguardato 55 pazienti adulti e bambini affetti da 17 tipi diversi di tumori solidi avanzati, tutti positivi per le fusioni di TRK, arruolati in tre distinti studi di fase I o II (uno su pazienti adulti, uno su bambini e uno su adulti e adolescenti) e trattati con larotrectinib 100 mg due volte al giorno.

Hyman ha sottolineato che i pazienti sono stati identificati sulla base di test eseguiti localmente e forniscono quindi un esempio di esperienza condotta nel "mondo reale": "Non abbiamo eseguito uno screening centralizzato per trovare le fusioni di TRK; infatti, i 55 pazienti descritti in questo studio sono stati identificati presso 15 laboratori diversi" ha spiegato.

Il ricercatore ha comunicato le percentuali di risposta complessiva (ORR) valutate dagli sperimentatori per 50 pazienti per i quali erano disponibili dati di conferma della risposta. L'ORR è risultata del 76% (IC al 95% 62% -87%), con un 12% di risposte complete e un 64%di risposte parziali. I cinque pazienti aggiuntivi, arruolati da troppo poco tempo per poter fare le analisi di conferma della risposta, hanno mostrato comunque almeno una risposta parziale a larotrectinib, ha osservato l’oncologo.

Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale a larotrectinib, Hyman ha dichiarato che due hanno mostrato una regressione del tumore così profonda da poterlo classificare in uno stadio inferiore e sottoporre a una chirurgia potenzialmente curativa, con risposte patologiche complete.

Non si è osservata nessuna tendenza ad avere risultati migliori in un tipo di tumore rispetto all'altro. Le risposte si sono evidenziate mediamente a 1,8 mesi dalla terapia, il che, ha spiegato l’autore, è in realtà solo un riflesso di quando i pazienti hanno fatto la prima scansione: "Nella clinica, i pazienti hanno riportato miglioramenti sostanziali dei sintomi già nei giorni successivi all'inizio della terapia".

Larotrectinib si è dimostrato degno di nota anche per il suo profilo di tossicità favorevole, ha affermato Hyman. Gli effetti collaterali più comuni sono stati stanchezza e leggere vertigini. "È un farmaco estremamente ben tollerato: solo il 13% dei pazienti ha richiesto una qualsiasi forma di modifica della dose e nessuno ha dovuto interromperlo a causa di eventi avversi" ha detto.

L’autore ha osservato, infine, che il 93% dei pazienti responder e il 75% del totale erano ancora in terapia o sono stati sottoposti a un intervento chirurgico con intento curativo.

Possibile nuovo standard di cura, test genetico da estendere
"Credo che sulla base di questi dati larotrectinib possa essere considerato un nuovo standard di cura per questi pazienti" ha affermato Hyman. Tuttavia, per esprimere appieno il suo potenziale, occorre che i pazienti vengano testati in modo più ampio e generalizzato per ricercare le fusioni di TRK, così come si fa per altri biomarker come l’instabilità dei microsatelliti. “Riteniamo che l’incredibile risposta dei tumori con fusioni di TRK a larotrectinib giustifichi il ricorso ai test genetici nei pazienti con tumori in fase avanzata, per scoprire se sono portatori di questa alterazione genetica”.

Vista la risposta ‘trasversale’ da parte dei tumori più disparati a questo nuovo farmaco, Loxo Oncology (la società che sta sviluppando il farmaco) ha reso noto di voler presentare la domanda di approvazione di larotrectinib alle autorità regolatorie alla fine di quest’anno o all’inizio del 2018. “Se approvato, sarebbe la prima terapia mirata indicata non per un tumore di un organo specifico, ma per qualunque tumore portatore di un’alterazione molecolare del DNA tumorale presente in ampio numero di tumori, a prescindere dalla sede di origine.

Già nel 2016 la Food and Drug Administration aveva concesso a larotrectinib lo status di ‘breakthrough therapy’ per il trattamento dei tumori pediatrici e dell’adulto non operabili e caratterizzati dalla presenza di fusioni di TRK o di tumori solidi metastatici peggiorati nonostante il trattamento tradizionale o impossibili da trattare in nessun altro modo.
Entusiasmo degli esperti
Nel frattempo, sul palcoscenico dell’ASCO il nuovo farmaco ha suscitato reazioni a dir poco entusiastiche dalla parte dei tanti esperti presenti. Per esempio, Trever Bivona, della University of California di San Francisco, ha definito le percentuali di risposta ottenute “davvero sorprendenti" e diversi delegati si sono congratulati con Hyman per la sua "presentazione eccezionale" e i "risultati spettacolari".

Questi dati su larotrectinib sono “il sogno di ogni sperimentatore che diventa realtà” ha commentato Patricia LoRusso, dello Yale Cancer Center di New Haven, e l'esperto dell’ASCO Sumanta Kumar Pal, del City of Hope's comprehensive cancer center di Duarte, ha detto che il nuovo agente "ci porta in una nuova era, nella quale il trattamento è veramente basato sulla mutazione, e non sulla sede del tumore.

“Non molto tempo fa, sarebbe stato un sogno a pensare di poter trattare i tumori indipendentemente dal loro sito di origine", ma con questi nuovi dati "possiamo ora essere pronti a trattare molti tumori indipendentemente dalla sede di insorgenza e sulla base, invece, di criteri molecolari".

Il sogno della medicina di precisione, insomma, finora non realizzato appieno perché alcune mutazioni mostrano attività in alcuni tipi di cancro, ma non in altri. Un esempio sono gli inibitori di BRAF, che funzionano nel melanoma e nel cancro della tiroide BRAF-mutati, ma non in quello del colon-retto BRAF-mutato.

Va anche sottolineato che, in realtà, lo scettro di prima terapia indipendente dalla sede del tumore spetta alla recente approvazione di pembrolizumab per i tumori con instabilità dei microsatelliti, la prima approvazione di un farmaco per un difetto genetico e non per uno specifico tipo di tumore. Pembrolizumab, tuttavia, è un'immunoterapia e deve essere somministrato per via endovenosa, mentre larotrectinib è un farmaco mirato che ha il grosso vantaggio della somministrazione orale.

Secondo quanto riferito da Hyman, questi due nuovi biomarker tumorali ‘agnostici’ - le fusioni di TRK colpite da larotrectinib e l'instabilità dei microsatelliti, che risponde al pembrolizumab - sono presenti probabilmente in circa il 5% di tutti i tumori.

Quindi, ha ribadito Pal, è più che mai importante testare i pazienti che hanno un tumore per trovare quelli che sono portatori di questi difetti genetici, in modo da poter offrire loro queste terapie.

Alessandra Terzaghi
D.M. Hyman, Laetsch TW, Kummar S, et al. The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers. J Clin Oncol. 2017;35 (suppl; abstr LBA2501).
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