ASCO 2017: leucemia mieloide acuta, enasidenib efficace nei pazienti con mutazioni di IDH2

Il farmaco sperimentale enasidenib si č dimostrato efficace nell'indurre la remissione in pazienti con leucemia mieloide acuta ricaduta o resistente ai trattamenti e portatori di mutazioni del gene dell'isocitrato deidrogenasi-2 (IDH2) in uno studio di fase I/II presentato di recente al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicato in contemporanea su Blood.

Il farmaco sperimentale enasidenib si è dimostrato efficace nell'indurre la remissione in pazienti con leucemia mieloide acuta ricaduta o resistente ai trattamenti e portatori di mutazioni del gene dell'isocitrato deidrogenasi-2 (IDH2) in uno studio di fase I/II presentato di recente al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicato in contemporanea su Blood.

Enasidenib è un inibitore selettivo dell’enzima IDH2 mutato, presente in una quota fino al 20% dei pazienti con leucemia mieloide acuta. Le mutazioni di IDH2 possono contribuire allo sviluppo della leucemia bloccando la differenziazione delle cellule ematopoietiche.

Dei pazienti con mutazioni di IDH2 inclusi in questo trial, il 40,3% ha risposto al trattamento, mentre il 19,3% ha ottenuto una remissione completa, ha riferito Eytan Stein, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

In questo primo studio di fase I/II, l'obiettivo principale degli sperimentatori era quello di stabilire la sicurezza e la dose massima tollerata di enasidenib, mentre rientravano tra gli obiettivi secondari la caratterizzazione del profilo farmacocinetico-farmacodinamico e l'attività clinica del farmaco.

Tra il settembre 2013 e l’aprile 2016 sono stati arruolati nello studio 239 pazienti con neoplasie ematologiche avanzate e mutazioni di IDH2, di cui 176 affetti da leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria.

Complessivamente 71 pazienti con con leucemia mieloide acuta (il 40,3%) hanno mostrato una risposta ematologica durante il trattamento, 34 con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (il 19,3%) hanno ottenuto una remissione completa e 11 hanno ottenuto una remissione parziale.

La durata mediana della risposta è stata di 5,8 mesi. Inoltre, ha riferito Stein, l'11% dei pazienti ha proceduto al trapianto, "suggerendo che enasidenib potrebbe fornire un ponte verso il trattamento potenzialmente curativo".

La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 9,3 mesi fra tutti i pazienti con leucemia mieloide acuta ricaduta/refrattaria e 19,7 mesi per quei pazienti che hanno raggiunto la remissione completa, mentre nei pazienti che erano gia stati trattati con due o più precedenti regimi antitumorali l’OS è stata di 8 mesi.

A proposito dei risultati di OS, Stein e i colleghi scrivono che sono "particolarmente promettenti" e li confrontano con quelli di uno studio randomizzato di fase III in cui i pazienti con leucemia mieloide acuta ricaduta/refrattaria sono stati trattati con un trattamento di salvataggio scelto fra sette possibili e hanno raggiunto un’OS mediana di 3,3 mesi.

Per quanto riguarda la sicurezza del farmaco, enasidenib è risultato "generalmente ben tollerato". Nello studio presentato all’ASCO, i pazienti sono stati trattati con dosi di farmaco che andavano da 50 mg a 650 mg al giorno nella parte di dose-escalation del trial e 100 mg al giorno nella parte di espansione. La dose massima tollerata non è stata raggiunta.

Complessivamente, il 24% dei pazienti ha manifestato eventi avversi gravi correlati al trattamento, tra cui sindrome da differenziazione dell’IDH (8%), leucocitosi (4%), sindrome da lisi tumorale (3%) e iperbilirubinemia (2%).

"Dato che enasidenib non è un farmaco mieloblativo, i pazienti con neoplasie ematologiche con mutazioni di IDH2 possono risparmiarsi la tossicità associata al trattamento intensivo" scrivono gli autori, aggiungendo che eventi avversi sviluppatisi durante il trattamento e correlati a enasidenib hanno portato a dover modificare la dose, interrompere o sospendere il trattamento rispettivamente solo il 7%, il 22% e il 5% dei pazienti.

I ricercatori osservano anche che non essendo enasidenib associato ad aplasia midollare o a suscettibilità alle infezioni gravi, che possono, invece, essere associate agli agenti citotossici standard, i tassi di eventi avversi sviluppatisi durante il trattamento di tipo ematologico (10%) e infettivo (1%) correlati a enasidenib in questo studio sono risultati bassi rispetto a quanto osservato con altri trattamenti per la leucemia mieloide acuta.

Quasi tutti i pazienti (238 dei 239) hanno manifestato un evento avverso, mentre 195 (l’82%) hanno manifestato un evento avverso correlato al trattamento, i più comuni dei quali sono risultati l'iperbilirubinemia indiretta (38%) e la nausea (23%).

“Questa terapia è stata quasi sempre somministrata in ambulatorio e si è tradotta in una remissione duratura non solo nei pazienti che hanno risposto alla terapia con una remissione completa o una remissione completa con recupero ematologico incompleto, ma anche in coloro che hanno mostrato una stabilizzazione della malattia, ha osservato John Byrd, dell’Ohio State University Wexner Medical Center.

"Ciò è in contrasto con quanto accadeva con la terapia che davamo prima ai pazienti con leucemia mieloide acuta, tra cui individui con mutazioni di IDH2 in cui le risposte erano simili a queste, ma la cura prevedeva di fare una chemioterapia molto tossica, che necessitava del ricovero in ospedale per più di un mese" ha osservato l’esperto.

Attualmente è in corso uno studio multicentrico randomizzato di fase III in cui si sta confrontando enasidenib con i regimi convenzionali in pazienti anziani con leucemia mieloide acuta ricaduta/refrattaria.

E.M. Stein, et al. Enasidenib in mutant-IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2017; blood-2017-04-779405; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-04-779405