Ca al seno triplo negativo, ipatasertib migliora la sopravvivenza globale. #ASCO2018

L'aggiunta di ipatasertib a paclitaxel in prima linea ha migliorato la sopravvivenza generale (OS) in donne con tumore al seno triplo negativo (TNBC) localmente avanzato o metastatico nello studio randomizzato di fase II LOTUS, presentato al convegno annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

L'aggiunta di ipatasertib a paclitaxel in prima linea ha migliorato la sopravvivenza generale (OS) in donne con tumore al seno triplo negativo (TNBC) localmente avanzato o metastatico nello studio randomizzato di fase II LOTUS, presentato al convegno annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Nello studio, nell’intera popolazione intent-to-treat (ITT), la OS media era pari a 23,1 mesi con ipatasertib più paclitaxel rispetto a 18,4 mesi con placebo più paclitaxel.

I dati sulla sopravvivenza generale sono consistenti con quelli relativi alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) presentati lo scorso anno allo stesso convegno. Nello studio LOTUS, la PFS media nella popolazione ITT (n=42) era pari a 6,2 mesi con ipatasertib più paclitaxel rispetto a 4,9 mesi con placebo più paclitaxel (HR, 0,60; 95% CI, 0,37-0,98). Nel sottogruppo di pazienti portatori di mutazioni nei geni PIK3CA/AKT1/PTEN (n=42), il miglioramento della PFS osservato con ipatasertib era più pronunciato rispetto ai controlli  (9,0 mesi vs. 4.9 mesi, HR, 0,44; 95% CI, 0,20-0,99).

Ipatasertib è un inibitore orale di AKT. Il pathway PI3K/AKT/mTOR è attivato in circa il 40% dei tumori TNBC. “Questo è un pathway chiave di sopravvivenza. Quello che sappiamo è che queste molecole sono coinvolte in alcuni processi cellulari chiave, come metabolismo, motilità, proliferazione e crescita”, ha riferito l’autrice principale dello studio Rebecca Dent, del National Cancer Center di Singapore.

Il pathway di sopravvivenza PI3K/AKT è attivato in risposta alla chemioterapia. L’aumentata esposizione a docetaxel porta all’aumento della fosforilazione di AKT. Nelle linee cellulari di tumori TNBC con mutazione di PI3K, l’aggiunta di ipatasertib a docetaxel ha un’azione sinergica nel causare la morte cellulare.

Studi su inibitori allosterici di AKT avevano mostrato una considerevole tossicità gastrointestinale che limitava lo sviluppo in clinica di queste molecole. Ipatasertib inibisce AKT1, AKT2 e AKT3 e ha una maggiore finestra terapeutica.

Per lo studio LOTUS, un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, i ricercatori hanno arruolato pazienti con TNBC non resecabile, localmente avanzato o metastatico, naïve alla terapia sistemica. Le partecipanti sono state stratificate in base all’aver fatto o meno il trattamento neoadiuvante, alla durata dell'intervallo senza chemioterapia e allo stato di PTEN nei tumori, prima di essere assegnate casualmente, in rapporto 1:1, al trattamento con paclitaxel (80 mg/m2 nei giorni 1, 8 e 15) più ipatasertib (400 mg/die) o placebo dal giorno 1 al giorno 21 di cicli di 28 giorni, fino alla progressione del tumore o allo sviluppo di una tossicità non tollerabile.

Ipatasertib ha migliorato il tasso di risposta generale dal 32% al 40% nella popolazione ITT; dal 26% al 48% nel sottogruppo con PTEN-ridotto e dal 44% al 50% nella popolazione con alterazioni in PIK3CA/AKT1/PTEN.

“Abbiamo osservato quasi il doppio della durata della risposta con l’aggiunta di ipatasertib, da 6,1 a 11,2 mesi, nel gruppo di pazienti con alterazioni genetiche”, ha sottolineato l’autrice principale dello studio.

I risultati sulla OS presentati a Chicago rappresentano circa il 50% di tutti gli eventi di OS in entrambi i gruppi. L’HR stratificato per la OS nelle pazienti assegnate a ipatasertib rispetto al placebo era pari a 0,62 (95% CI, 0.37-1.05). Il tasso di OS a un anno è aumentato dal 70% all’83% con l’aggiunta di ipatasertib a paclitaxel.

Quando la OS è stata stratificata per lo stato immunoistochimico di PTEN, “Nelle donne con PTEN ridotto e in quelle con PTEN normale, è stato osservato un trend di miglioramento con l’aggiunta di ipatasertib, senza alcuna differenza nell’effetto tra PTEN ridotto e PTEN normale. La OS media nel gruppo con PTEN normale era pari a 18,6 mesi con placebo e 28,5 mesi con ipatasertib (HR, 0.56; 95% CI, 0,26-1,23), con un tasso di OS a un anno pari al 68% e all’85%, rispettivamente. Nel sottogruppo con PTEN ridotto, la OS media era pari a 16,1 mesi con placebo e 21,8 mesi con ipatasertib (HR, 0,86; 95% CI, 0,40-1,83), con un tasso di sopravvivenza a 1 anno pari al 64% e al 79%, rispettivamente”, ha riportato Dent.

Dopo l’analisi dello status PIK3CA/AKT1/PTEN con NGS (next generation sequencing), la OS media nel gruppo senza alterazioni genetiche è migliorata da 16,2 mesi con placebo a 23,1 mesi con ipatasertib (HR, 0,65; 95% CI, 0,32-1,30), con un tasso di OS a un anno pari al 70% e all’81%, rispettivamente. Nel gruppo con alterazioni genetiche, la OS media non è stata valutabile con placebo ed era pari a 19,7 mesi con ipatasertib (HR, 0,90; 95% CI, 0,38-2,15), con un tasso di OS a un anno pari al 63% e all’88%, rispettivamente. Il numero ridotto di pazienti e di eventi nel gruppo positivo ai biomarcatori non ha permesso di arrivare a conclusioni definitive in questo gruppo di soggetti.

Ipatasertib è stato generalmente ben tollerato, anche se è stato osservato un incremento sostanziale dell’incidenza di casi di diarrea nel gruppo trattato con l’inibitore di AKT, generalmente durante il primo ciclo di trattamento. I casi di diarrea si sono risolti nella maggior parte dei casi a seguito della riduzione della dose del farmaco e dell’introduzione di loperamide.

L’uso di terapia antitumorali successive era simile tra ipatasertib e placebo (76% e 89%, rispettivamente). Nella maggior parte dei casi le terapie successive erano immunoterapie (11% in entrambi i gruppi).

I risultati finali sulla OS sono attesi per il 2019. Questi dati supportano il proseguimento dello studio di fase III IPATunity130 su ipatasertib più paclitaxel come prima linea di trattamento dei tumori TNBC.

Dent R, Im S-A, Espie M, et al. Overall survival (OS) update of the double-blind placebo (PBO)-controlled randomized phase 2 LOTUS trial of first-line ipatasertib (IPAT) + paclitaxel (PAC) for locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Presented at: 2018 ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2018; Chicago, IL. Abstract 1008.

Kim SB, Dent R, Im SA, et al. Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (LOTUS): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1360-72. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30450-3.