ASH 2016: acalabrutinib in monoterapia promettente contro la sindrome di Richter

Il trattamento con l'inibitore di BTK di nuova generazione acalabrutinib, utilizzato in monoterapia, ha portato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) del 38,1% nei pazienti con trasformazione di Richter (o sindrome di Richter, la trasformazione di una leucemia linfatica cronica//linfoma a piccoli linfociti in un linfoma aggressivo diffuso a grandi cellule B) nello studio di fase I/II ACE-CL-001 presentato da poco a San Diego al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

Il trattamento con l’inibitore di BTK di nuova generazione acalabrutinib, utilizzato in monoterapia, ha portato a una percentuale di risposta obiettiva (ORR) del 38,1% nei pazienti con trasformazione di Richter (o sindrome di Richter, la trasformazione di una leucemia linfatica cronica//linfoma a piccoli linfociti in un linfoma aggressivo diffuso a grandi cellule B) nello studio di fase I/II ACE-CL-001 presentato da poco a San Diego al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

Nello studio, che è tuttora in corso, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 2,1 mesi, la durata mediana della risposta di 5,2 mesi (range: 0,3-6,5 +) e il tempo mediano di trattamento di 3,4 mesi (rang:, 1,7-12,0). Due pazienti che hanno risposto all’inibitore sono stati poi sottoposti al trapianto di cellule staminali.

"Acalabrutinib ha indotto una risposta completa e risposte parziali in un gruppo di pazienti fortemente pretrattati con sindrome di Richter, che è un sottogruppo con prognosi molto sfavorevole" ha detto il primo firmatario dello studio Peter Hillmen, del Dipartimento di Ematologia del Churchill Hospital Cancer Centre di Oxford. "I dati iniziali sull’impiego di acalabrutinib in monoterapia nei pazienti con trasformazione di Richter suggeriscono che vale la pena fare ulteriori studi sul farmaco in combinazione con la chemioimmunoterapia o con altre terapie mirate" ha aggiunto l’autore.

Lo studio ACE-CL-001 ha arruolato 29 pazienti con sindrome di Richter, con istologie primarie di linfoma diffuso a grandi cellule B con sottostante leucemia linfatica cronica (25 pazienti), leucemia linfatica cronica trasformata in leucemia prolinfocitica (3 pazienti) e linfoma follicolare trasformato in linfoma diffuso a grandi cellule B (un paziente). Acalabrutinib è stato somministrato alla dose di 200 mg due volte al giorno, il doppio rispetto alla dose standard utilizzata in altri studi. Hillmen ha spiegato che si è utilizzato un dosaggio più elevato per contrastare l'aggressività della sindrome di Richter.

I partecipanti erano già stati sottoposti a una mediana di quattro terapie precedenti (range: 0-13) e quasi la metà era già stata trattata in precedenza con ibrutinib (48%). Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi iniziale di leucemia linfatica cronica era di 5 anni (range: 1-21). Il La performance status ECOG era ≤1 nel 79% dei pazienti e gli autori hanno escluso i soggetti con un coinvolgimento del SNC e affetti da malattie cardiovascolari.

La percentuale di risposta completa è stata del 9,5% e quella di risposta parziale del 28,6%. Un ulteriore 23,8% dei pazienti ha mostrato una stabilizzazione della malattia. Nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B correlato alla leucemia linfatica cronica, l’ORR è stata del 32%. Entrambe le risposte complete si sono ottenute in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, uno dei quali ha fatto un trapianto di cellule staminali; anche un secondo paziente che aveva ottenuto una risposta parziale è stato poi sottoposto al trapianto di cellule staminali.

Nei pazienti non trattati in precedenza con ibrutinib (12), l’ORR è stata del 42% (IC al 95% 15-72), mentre in quelli pretrattati con ibrutinib del 33% (IC al 95% 8-70). Hillmen ha sottolineato che dei nove pazienti che avevano sviluppato una trasformazione di Richter nonostante il trattamento con ibrutinib, tre hanno poi mostrato una risposta ad acalabrutinib.

Al momento dell'analisi effettuata nel settembre 2016, il 17,2% dei pazienti era ancora nello studio. La principale dell’eventuale interruzione è stata la progressione della malattia nel 48,3% dei casi, seguita dal decesso, nel 17,2%,mentre non ci sono state interruzioni a causa di eventi avversi.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado osservati con maggiore frequenza sono stati cefalea (41%), diarrea (35%), anemia (31%), affaticamento (24%), artralgia (17%) e mal di schiena (17%) .L’incidenza degli eventi avversi di grado ≥3 è stata del 62% e i più comuni sono stati anemia (14%), neutropenia (14%), ipercalcemia (10%) e mal di schiena (10%).

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 55% dei pazienti e i più frequenti sono stati l’ipercalcemia (10%), l’affaticamento (7%) e il danno renale acuto (7%). Due pazienti hanno manifestato un evento avverso di grado 5 (ascesso cerebellare e sepsi) ed entrambi gli eventi di grado 5 sono stati considerati estranei al farmaco in studio.

"Il dosaggio di acalabrutinib pari a 200 mg di due volte al giorno ha dimostrato di essere tollerabile, senza eventi avversi inattesi" ha detto Hillmen, aggiungendo che molti degli eventi avversi manifestati erano correlati alla malattia di base.

Oltre che nella sindrome di Richter, acalabrutinib ha già mostrato risultati promettenti anche come trattamento per la leucemia linfatica cronica. In uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, acalabrutinib in monoterapia alla dose di 100 mg due volte al giorno ha portato a un’ORR del 95% nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria/ linfoma a piccoli linfociti. Inoltre, in uno studio presentato all’ultimo congresso dell’ASCO, acalabrutinib utilizzato come terapia di prima linea ha portato a un’ORR del 97%.

Il nuovo inibitore di BTK è attualmente messo a confronto col suo predecessore, ibrutinib, in uno studio di fase III su pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata ad alto rischio; inoltre, è in fase di studio, da solo o in combinazione con obinutuzumab, contro clorambucile e obinutuzumab.

P. Hillmen, et al. Acalabrutinib Monotherapy in Patients with Richter Transformation from the Phase 1/2 ACE-CL-001 Clinical Study. ASH 2016; abstract 60.
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