Oncologia-Ematologia

ASH 2016: anemia falciforme, crizanlizumab dimezza le crisi dolorose nello studio SUSTAIN

L'anticorpo monoclonale crizanlizumab (SelG1, sviluppato da Selexys Pharmaceuticals, ora acquisita da Novartis) si Ŕ dimostrato altamente efficace nel ridurre la frequenza delle crisi dolorose correlate all'anemia falciforme (SCPC), una delle cause di morbilitÓ nei pazienti affetti da questa malattia, nello studio randomizzato di fase III SUSTAIN. Il trial era uno dei pi¨ attesi fra quelli presentati al congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), terminato da poco a San Diego.

L’anticorpo monoclonale crizanlizumab (SelG1, sviluppato da Selexys Pharmaceuticals, ora acquisita da Novartis) si è dimostrato altamente efficace nel ridurre la frequenza delle crisi dolorose correlate all’anemia falciforme (SCPC), una delle cause di morbilità nei pazienti affetti da questa malattia, nello studio randomizzato di fase III SUSTAIN. Il trial era uno dei più attesi fra quelli presentati al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), terminato da poco a San Diego.

Il nuovo agente è il capostipite della classe degli anticorpi diretti contro la P-selectina, che è una molecola di adesione espressa sulle cellule endoteliali vascolari attivate e sulle piastrine. La sovraregolazione della P-selectina sulle cellule endoteliali e sulle piastrine contribuisce alle interazioni cellula-cellula coinvolte nella patogenesi degli episodi dolorosi acuti caratteristici di questa malattia, le SCPC appunto.

Frequenza quasi dimezzata delle crisi dolorose
Nello studio SUSTAIN, crizanlizumab ha quasi dimezzato il numero delle crisi dolorose manifestate dai pazienti nel corso di un anno rispetto al placebo.

Inoltre, ha spiegato Kenneth I. Ataga, della University of North Carolina di Chapel Hill, i tempi mediani di comparsa delle prima e della seconda crisi nei pazienti trattati con la dose più alta di crizanlizumab sono stati da due a tre volte più a lunghi rispetto a quelli dei pazienti trattati con il placebo.

I nuovi risultati suggeriscono che i pazienti con anemia falciforme potrebbero presto avere una nuova opzione per il trattamento di questi episodi. Attualmente, esiste un solo trattamento approvato per questa patologia, l’idrossiurea. Il farmaco riduce la frequenza delle SCPC, ma molti pazienti continuano ad andare incontro a episodi dolorosi acuti nonostante questa terapia.

I risultati dello studio SUSTAIN sono stati presentati durante la sessione plenaria del congresso e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine. Charles Abrahms, presidente dell’ASH e professore di medicina presso l'Università della Pennsylvania e il Children's Hospital di Philadelphia, li ha definiti “incredibilmente entusiasmanti".

La conclusione dello studio è che il trattamento con alte dosi di crizanlizumab ha comportato una riduzione statisticamente e clinicamente significativa della frequenza delle SCPC nei pazienti con anemia falciforme. "C'è stata una sostanziale riduzione della frequenza delle SCPC con crizanlizumab ad alte dosi di rispetto al placebo indipendentemente dall'uso concomitante di idrossiurea o dal genotipo dell’anemia falciforme e l'incidenza degli eventi avversi è stata bassa " ha commentato Ataga.

L’ anemia falciforme è caratterizzata dalla presenza di emoglobina a falce, emolisi cronica, episodi dolorosi ricorrenti, disfunzione multiorgano e, spesso, una morte prematura.

Si pensa che le crisi dolorose siano causate da un’occlusione vascolare nella microcircolazione, un aumento dell’infiammazione e alterazioni nella nocicezione.

"La patogenesi della vaso-occlusione è complessa" ha spiegato Ataga, ed è causata dall’adesione degli eritrociti falciformi e dei leucociti all'endotelio, che provoca l'ostruzione vascolare e ischemia tissutale, pertanto la prevenzione delle crisi potrebbe ridurre al minimo o evitare il danno d’organo e tissutale e diminuire il conseguente rischio di morte tra i pazienti con anemia falciforme.

Crizanlizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega alla P-selectina e blocca la sua interazione con il ligando della P-selectina PSGL-1. Studi preclinici hanno identificato nella P-selectina una molecola chiave nell'avvio del rotolamento dei leucociti sulla parete del vaso, che porta poi a un attaccamento serrato e quindi a uno stravaso ai tessuti sottostanti durante il processo infiammatorio. Questi nuovi dati rafforzano il concetto che il blocco della P-selectina potrebbe ridurre il rischio di vaso-occlusione, infiammazione e SCPC.

Molte ragioni per essere ottimisti
"Abbiamo ancora molta strada da fare per vedere quale sarà il responso delle agenzie regolatporie in merito a questo farmaco, ma sono molto ottimista" ha detto Kim Smith-Whitley, direttrice del Comprehensive Sickle Cell Center at The Children's Hospital of Philadelphia. "Uno dei motivi per cui sono ottimista è che dà una nuova opzione a un sottogruppo di pazienti con anemia falciforme che non sono candidabili al trattamento con l’idrossiurea".

Un secondo motivo è che offre un nuovo bersaglio per la cura dell’anemia falciforme e che potrà essere utilizzato in aggiunta all’idrossiurea in quei pazienti che rispondono solo parzialmente a questo farmaco e restano sintomatici.

Un'ulteriore ragione di ottimismo è la posologia, che prevede una somministrazione mensile, mentre l’idrossiurea va somministrata giornalmente e la Smith-Whitley ha ricordato che l’adesione al trattamento può essere problematica, in particolare negli adolescenti.

"Sarà anche interessante vedere se l’azienda sarà è disposta a investire per sviluppare un preparazione sottocutanea, che permetterebbe la somministrazione domiciliare, migliorando così l’accessibilità al farmaco” ha aggiunto l’esperta.

Miglioramento di tutti gli endpoint
Lo studio SUSTAIN ha coinvolto 198 pazienti, assegnati al trattamento con crizanlizumab 2,5 mg/kg o 5,0 mg/kg o un placebo. L'endpoint primario era il tasso annuo di SCPC nel braccio trattato con la dose più alta rispetto al placebo.

Il tasso mediano di SCPC all'anno nel braccio trattato con alte dosi è stato pari a 1,63 (P = 0,01) contro 2,01 nel braccio trattato con la dose più bassa (P = 0,18) e 2,98 nel braccio placebo, pari a una riduzione del 45,3% nel gruppo trattato con 5 mg e del 32,6% in quello trattato con 2,5 mg rispetto al placebo. L'effetto dell’anticorpo è apparso quindi dose-dipendente.

Inoltre, nel braccio trattato con la dose più alta di anticorpo il tempo mediano di comparsa delle prima crisi è risultato significativamente più lungo rispetto al braccio placebo - 4,1 mesi contro 1,4 (P = 0,001) -, così come quello di comparsa della seconda crisi: 10,3 mesi contro 5,1 mesi (P = 0,02).

Anche la percentuale annua di giorni di ricovero in ospedale ha mostrato una riduzione non significativa, del 42%, nel gruppo trattato con crizanlizumab 5 mg rispetto al placebo ( mediana 4,0 contro 6,9; P = 0,45).

Infine, la riduzione delle crisi dolorose si è osservata sia nei pazienti che stavano già assumendo idrossiurea sia in quelli che non erano trattati  con alcun farmaco.

Gli eventi avversi che hanno avuto un’incidenza almeno del 10% in entrambi i gruppi di trattamento, e un’incidenza con crizanlizumab alta almeno quanto quella del gruppo placebo sono stati artralgia, diarrea, prurito, vomito e dolore al petto.

Ataga ha spiegato che lo studio SUSTAIN non è stato progettato per determinare se ci fosse un beneficio di sopravvivenza e che sono quindi necessari studi di follow-up a lungo termine per avere risultati su questo endpoint.

K.I. Ataga, et al. Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease. New Engl J Md 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611770
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